Glucagon Régulation du métabolisme du glucose

Les sujets auront une visite de dépistage pour les antécédents, l'utilisation de médicaments et les analyses de sang ; ceux qui se qualifient se verront offrir une participation. Les sujets seront invités à consommer leur régime alimentaire habituel, y compris au moins 200 g de glucides, et à ne pas s'engager dans une activité physique intense pendant les 3 jours précédant une étude. Après une nuit de jeûne, ils se présenteront au CRU du bâtiment Stedman sur le campus du Center for Living et auront des cathéters intraveineux placés dans les deux avant-bras, l'un pour la perfusion de substances à tester et l'autre pour le prélèvement sanguin ; le bras de prélèvement sera réchauffé avec un coussin chauffant pour améliorer le flux sanguin veineux. Toutes les études commenceront après le prélèvement de plusieurs échantillons basaux sur une période prolongée :

1. Infusion de glucagon chez des sujets à jeun et hyperglycémiques : recherche de dose. Les sujets reçoivent des doses progressives de glucagon par voie intraveineuse après un jeûne de 12 à 14 heures. Les doses commenceront à 10 ng/kg/min et seront augmentées à 50 et 100 ng/kg/min à des intervalles de 30 minutes. Les concentrations de glucose seront mesurées au chevet du patient à l'aide d'un analyseur de glucose YSI. Des échantillons de plasma seront prélevés à intervalles de 10 minutes pour le dosage de l'insuline, du peptide C et du glucagon. Ces études pilotes donneront un aperçu de la sensibilité relative de la production de glucose hépatique (étude à jeun) et de la sécrétion d'insuline (étude de perfusion de glucose) au glucagon. Ces études comprendront jusqu'à 10 volontaires chacune.
2. Effets de la glycémie sur la médiation de la production de glucose hépatique (HGP) et de la sécrétion d'insuline stimulées par le glucagon. Après le placement des cathéters intraveineux, les sujets recevront une perfusion de solution saline avec une dose traceuse de glucose deutéré pendant le reste du protocole de 300 minutes. [6, 6]Le glucose 2H2 commencera par un bolus de 4 mg/kg sur 5 minutes suivi d'une perfusion continue de 0,020-0,4 mg/kg/min. Après une période d'équilibrage de 2 heures pour étiqueter le pool de glucose, les sujets auront A) une perfusion saline, B) l'initiation d'une pince hyperglycémique, C) une perfusion d'exendine-(9-39) 750 pmol/kg/min et une pince hyperglycémique. La pince sera générée avec l'infusion d'une solution à 20 % de dextrose enrichie à 2 % en glucose deutéré. Le débit de perfusion sera démarré à 30 mg/kg/h et ajusté toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la glycémie atteigne ~150 mg/dl ; la perfusion sera ajustée par la suite pour maintenir ce niveau de glycémie. Des échantillons de sang seront prélevés à intervalles de 10 minutes tout au long de l'étude pour mesurer : l'enrichissement en [6, 6]2H2 glucose, insuline, glucagon et peptide C. Après 120 minutes de A) traceur seul, B) hyperglycémie ou C) exendine-9 plus hyperglycémie, les sujets recevront du glucagon sous forme de perfusion de 10 à 100 ng/kg/min pendant 30 ou 60 minutes.

Les principales variables de résultat de ces expériences seront la sécrétion de HGP et d'insuline. L'hypothèse à tester est que le glucagon administré à des taux de glycémie à jeun entraînera une augmentation rapide du HGP et de la glycémie (50-150 mg/dl par rapport à la base) avec une augmentation secondaire de la sécrétion d'insuline qui suit le changement de la glycémie ; et que le glucagon administré en cas d'hyperglycémie légère stimulera rapidement la sécrétion d'insuline et limitera la réponse du HGP. Le protocole et les prévisions de résultats sont décrits ci-dessous.