Glukagonreglering av glukosmetabolism

Försökspersoner kommer att ha ett screeningbesök för historia, medicinanvändning och blodarbete; de som kvalificerar sig kommer att erbjudas deltagande. Försökspersonerna kommer att instrueras att äta sin vanliga kost, inklusive minst 200 g kolhydrater, och att inte ägna sig åt ansträngande fysisk aktivitet under de tre dagarna före en studie. Efter en fasta över natten kommer de att presentera till CRU i Stedman Building på Center for Living campus och har intravenösa katetrar placerade i båda underarmarna, en för infusion av testsubstanser och den andra för blodprovstagning; provtagningsarmen värms upp med en värmedyna för att förbättra venöst blodflöde. Alla studier kommer att starta efter att flera basalprov tagits bort under en längre period:

1. Glukagoninfusion hos fastande och hyperglykemiska personer: dossökning. Försökspersoner får graderade doser av intravenöst glukagon efter en 12-14 timmars fasta. Doserna börjar vid 10 ng/kg/min och ökas till 50 och 100 ng/kg/min med 30 minuters intervall. Glukoskoncentrationer kommer att mätas vid sängkanten med en YSI glukosanalysator. Plasmaprover kommer att samlas in med 10 minuters intervall för analys av insulin, C-peptid och glukagon. Dessa pilotstudier kommer att ge insikt i den relativa känsligheten av leverglukosproduktion (fastestudie) och insulinsekretion (glukosinfusionsstudie) för glukagon. Dessa studier kommer att omfatta upp till 10 frivilliga var.
2. Effekter av glykemi för att mediera glukagonstimulerad leverglukosproduktion (HGP) och insulinsekretion. Efter placering av intravenösa katetrar kommer försökspersonerna att få en infusion av koksaltlösning med en spårdos av deutererat glukos under återstoden av protokollet på 300 minuter. [6, 6]2H2-glukos kommer att startas som en 4 mg/kg bolus under 5 minuter följt av en kontinuerlig infusion av 0,020-0,4 mg/kg/min. Efter en 2 timmars jämviktsperiod för att märka glukospoolen kommer försökspersonerna att ha A) saltlösningsinfusion, B) initiering av en hyperglykemisk klämma, C) infusion av exendin-(9-39) 750 pmol/kg/min och en hyperglykemisk klämma. Klämman kommer att genereras med infusion av en 20% lösning av dextros berikad till 2% med deutererad glukos. Infusionshastigheten kommer att startas vid 30 mg/kg/h och justeras var 5:e minut tills blodsockret når ~150 mg/dl; infusionen kommer därefter att justeras för att bibehålla denna nivå av glykemi. Blodprover kommer att tas med 10 minuters intervall under hela studien för att mäta: anrikning med [6, 6]2H2-glukos, insulin, glukagon och C-peptid. Efter 120 minuter med A) enbart spårämne, B) hyperglykemi eller C) exendin-9 plus hyperglykemi kommer försökspersonerna att få glukagon som en infusion av 10-100 ng/kg/min under 30 eller 60 minuter.

De primära utfallsvariablerna från dessa experiment kommer att vara HGP och insulinsekretion. Hypotesen som ska testas är att glukagon som ges vid fastande glukosnivåer kommer att orsaka en snabb ökning av HGP och blodsocker (50-150 mg/dl över basal) med en sekundär ökning av insulinutsöndringen som följer på förändringen i glykemi; och att glukagon som ges vid mild hyperglykemi omedelbart kommer att stimulera insulinutsöndringen och begränsa HGP-svaret. Protokollet och förutsägelser av resultat visas nedan.