Глюкагон Регуляция метаболизма глюкозы
Действие инкретинов в физиологии и диабете
Глюкагон представляет собой пептидный гормон из 30 аминокислот, который вырабатывается исключительно в альфа-клетках островков поджелудочной железы. Глюкагон связывается с рецептором, связанным с G-белком, и активирует внутриклеточную передачу сигналов за счет увеличения синтеза циклического АМФ аденилатциклазой. Рецептор глюкагона наиболее заметно экспрессируется гепатоцитами, и основное действие глюкагона заключается в стимуляции выхода глюкозы печенью за счет усиления гликогенолиза и глюконеогенеза. Большой объем литературы поддерживает физиологические действия глюкагона для поддержания уровня глюкозы в крови натощак и противодействия гипогликемии, и в настоящее время взгляд на метаболизм глюкозы заключается в том, что инсулин и глюкагон оказывают противоположное и взаимно уравновешивающее влияние на гликемию. Однако давно установлено, что глюкагон фактически стимулирует секрецию инсулина, а островковые β-клетки экспрессируют рецептор глюкагона и реагируют на его активацию увеличением цАМФ.
Наиболее мощным стимулом для высвобождения глюкагона является гипогликемия, и как низкий уровень глюкозы как таковой, так и активность симпатической нервной системы являются мощными активаторами альфа-клеток. Однако глюкагон также стимулируется повышением уровня циркулирующих аминокислот, в том числе после приема пищи, содержащей белок; это ситуация, при которой высвобождение глюкагона в период повышенной гликемии может способствовать постпрандиальной секреции инсулина. Фактически, мы продемонстрировали, что нормальные мыши, которым вводили глюкагон натощак (ГК 75 мг/дл), имели быстрое повышение уровня глюкозы в крови, тогда как мыши, которым вводили глюкагон во время кормления (ГК 150 мг/дл), увеличивали выработку инсулина в 3 раза и имели снижение гликемии. Более того, в исследованиях с изолированными островками мыши и человека мы продемонстрировали, что глюкагон стимулирует высвобождение инсулина путем активации как глюкагона, так и рецепторов ГПП-1. Это контринтуитивное наблюдение было сообщено несколькими другими группами, а также нашей.
В предлагаемых здесь исследованиях мы хотим распространить наши новые наблюдения на людей. Возможность того, что глюкагон действует в состоянии сытости, чтобы стимулировать секрецию инсулина и удаление глюкозы, изменит современные взгляды на физиологию как здоровых, так и диабетических людей. Более того, поскольку одной из наиболее многообещающих областей разработки лекарств является создание пептидов, активирующих множественные рецепторы (ГПП-1 + глюкагон, ГПП-1 + ГИП + глюкагон), результаты наших исследований могут иметь потенциальное значение и для терапии.
Обзор исследования
Подробное описание
Субъектов проведут скрининговый визит для сбора анамнеза, приема лекарств и анализа крови; тем, кто соответствует требованиям, будет предложено участие. Субъекты будут проинструктированы придерживаться своей обычной диеты, включающей не менее 200 г углеводов, и не заниматься интенсивной физической активностью в течение 3 дней до исследования. После ночного голодания они предстанут перед CRU в здании Стедмана в кампусе Центра жизни, и им в оба предплечья введут внутривенные катетеры, один для вливания тестируемых веществ, а другой для забора крови; рука для взятия проб будет согрета грелкой для улучшения венозного кровотока. Все исследования начнутся после взятия нескольких базальных образцов в течение длительного периода:
- Инфузия глюкагона у пациентов с гипергликемией и натощак: подбор дозы. Субъекты получают градуированные дозы глюкагона внутривенно после 12-14-часового голодания. Дозы начинаются с 10 нг/кг/мин и увеличиваются до 50 и 100 нг/кг/мин с 30-минутными интервалами. Концентрация глюкозы будет измеряться у постели больного с помощью анализатора глюкозы YSI. Образцы плазмы будут собираться с 10-минутными интервалами для анализа инсулина, С-пептида и глюкагона. Эти пилотные исследования дадут представление об относительной чувствительности продукции глюкозы печенью (исследование натощак) и секреции инсулина (исследование инфузии глюкозы) к глюкагону. В каждом из этих исследований будет участвовать до 10 добровольцев.
- Влияние гликемии на стимулированное глюкагоном производство глюкозы в печени (HGP) и секрецию инсулина. После установки внутривенных катетеров субъектам будет проведена инфузия физиологического раствора с индикаторной дозой дейтерированной глюкозы в течение оставшейся части 300-минутного протокола. [6, 6]2H2 глюкоза будет начата в виде болюса 4 мг/кг в течение 5 минут с последующим непрерывным вливанием 0,020-0,4 мг/кг/мин. После 2-часового периода уравновешивания для маркировки пула глюкозы субъектам будет проведено A) вливание физиологического раствора, B) начало гипергликемического зажима, C) вливание эксендина-(9-39) 750 пмоль/кг/мин и гипергликемический зажим. Зажим будет создан путем инфузии 20% раствора декстрозы, обогащенного до 2% дейтерированной глюкозой. Скорость инфузии будет начинаться с 30 мг/кг/ч и регулироваться каждые 5 минут, пока уровень глюкозы в крови не достигнет ~150 мг/дл; после этого инфузия будет скорректирована для поддержания этого уровня гликемии. Образцы крови будут браться с 10-минутными интервалами на протяжении всего исследования для измерения: обогащения [6, 6]2H2 глюкозой, инсулином, глюкагоном и С-пептидом. Через 120 минут A) одного индикатора, B) гипергликемии или C) экзендина-9 плюс гипергликемия субъекты будут получать глюкагон в виде инфузии 10-100 нг/кг/мин в течение 30 или 60 минут.
Первичными переменными результата этого эксперимента будут HGP и секреция инсулина. Гипотеза, которую необходимо проверить, состоит в том, что глюкагон, вводимый при уровне глюкозы натощак, вызывает быстрое повышение HGP и уровня глюкозы в крови (на 50–150 мг/дл по сравнению с базальным) с вторичным повышением секреции инсулина, которое следует за изменением гликемии; и что глюкагон, вводимый при легкой гипергликемии, будет быстро стимулировать секрецию инсулина и ограничивать ответ HGP. Протокол и прогнозы результатов изображены ниже.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27705
- Duke Center For Living
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Здоровые, значения глюкозы натощак ≤ 95 мг/дл или A1c ≤ 5,9% и отсутствие членов семьи первой степени родства с СД2.
Критерий исключения:
- Активные инфекционные, злокачественные или воспалительные состояния; нестабильная стенокардия или некомпенсированная сердечная недостаточность; легочные заболевания, включая ХОБЛ и астму; мальабсорбционное заболевание ЖКТ; значительное заболевание печени; почечная недостаточность (рСКФ < 60 мл/кг/мин); анемия (гематокрит < 34%); беременность; и неконтролируемая артериальная гипертензия. Субъекты будут исключены, если им требуются ежедневные лекарства, которые изменяют метаболизм глюкозы или функцию ЖКТ (глюкокортикоиды, психотропные средства, наркотики, метоклопрамид).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Глюкагон при базальной гликемии
Субъекты будут представлены после ночного голодания, и в момент времени 0 будет начато вливание дейтерированной глюкозы, которое будет продолжаться до конца 5-часового исследования (болюс 4 мг/кг с последующим вливанием 0,04 мг/кг/мин).
Кровь будет браться с 10-минутными интервалами на протяжении всего исследования для измерения субстратов и гормонов.
В момент времени 240 начинают внутривенную инфузию глюкагона (10-100 нг.кг.мин) и продолжают в течение 30 или 60 минут.
|
Внутривенное вливание глюкагона натощак или при повышенной гликемии.
Блокада рецептора ГПП-1 при гипергликемии с глюкагоном и без него.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Глюкагон при гипергликемии
Субъекты будут представлены после ночного голодания, и в момент времени 0 будет начато вливание дейтерированной глюкозы, которое будет продолжаться до конца 5-часового исследования (болюс 4 мг/кг с последующим вливанием 0,04 мг/кг/мин).
Кровь будет браться с 10-минутными интервалами на протяжении всего исследования для измерения субстратов и гормонов.
В момент времени 120 будет начато вливание 20% глюкозы, помеченной до 2% дейтерированной глюкозой, и доведено до повышения уровня глюкозы в крови до 8,3 мМ на оставшуюся часть исследования.
В момент времени 240 начинают внутривенную инфузию глюкагона (10-100 нг.кг.мин) и продолжают в течение 30 или 60 минут.
|
Внутривенное вливание глюкагона натощак или при повышенной гликемии.
Блокада рецептора ГПП-1 при гипергликемии с глюкагоном и без него.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Глюкагон при гипергликемии с блокадой GLP-1R
Субъекты будут представлены после ночного голодания, и в момент времени 0 будет начато вливание дейтерированной глюкозы, которое будет продолжаться до конца 5-часового исследования (болюс 4 мг/кг с последующим вливанием 0,04 мг/кг/мин).
Кровь будет браться с 10-минутными интервалами на протяжении всего исследования для измерения субстратов и гормонов.
В момент времени 120 будет начато вливание 20% глюкозы, помеченной до 2% дейтерированной глюкозой, и доведено до повышения уровня глюкозы в крови до 8,3 мМ на оставшуюся часть исследования; одновременно будет вводиться эксендин-(9-39) со скоростью 750 пмоль/кг/мин также в течение оставшихся 180 минут.
В момент времени 240 начинают внутривенную инфузию глюкагона (10-100 нг.кг.мин) и продолжают в течение 30 или 60 минут.
|
Внутривенное вливание глюкагона натощак или при повышенной гликемии.
Блокада рецептора ГПП-1 при гипергликемии с глюкагоном и без него.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение секреции инсулина
Временное ограничение: до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
Рассчитывается по концентрации инсулина и С-пептида в плазме.
|
до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
|
продукция глюкозы печенью
Временное ограничение: до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
Получено путем изотопного разбавления на основе обогащения дейтерированной глюкозой.
|
до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение концентрации глюкагона
Временное ограничение: до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
Анализ концентрации в плазме
|
до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
|
Изменение концентрации бета-гидроксибутирата
Временное ограничение: до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
Анализ концентрации в плазме
|
до и после введения глюкагона, до 1 часа
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: David D'Alessio, MD, Duke University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00065698_1
- R01DK101991 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Глюкагон
-
Xeris PharmaceuticalsNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)ЗавершенныйВрожденный гиперинсулинизмСоединенные Штаты