포도당 대사의 글루카곤 조절
생리학 및 당뇨병에서의 인크레틴 작용
글루카곤은 췌도의 알파 세포에서만 생산되는 30개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬입니다. 글루카곤은 G-단백질 결합 수용체에 결합하고 아데닐레이트 시클라제에 의한 사이클릭 AMP의 합성을 증가시켜 세포내 신호를 활성화합니다. 글루카곤 수용체는 간세포에서 가장 두드러지게 발현되며 글루카곤의 기본 작용은 글리코겐분해 및 포도당신생합성을 증가시켜 간 포도당 출력을 자극하는 것입니다. 심도 있는 문헌은 공복 혈당을 유지하고 저혈당을 역조절하는 글루카곤의 생리학적 작용을 지지하며, 현재 포도당 대사에 대한 견해는 인슐린과 글루카곤이 혈당에 상반되고 상호 균형을 이루는 효과가 있다는 것입니다. 그러나, 글루카곤이 실제로 인슐린 분비를 자극하고 섬 β-세포가 글루카곤 수용체를 발현하고 cAMP를 증가시킴으로써 그 활성화에 반응한다는 것이 오랫동안 인식되어 왔습니다.
글루카곤 방출에 대한 가장 강력한 자극은 저혈당증이며 저혈당 자체와 교감 신경계 활동은 모두 알파 세포의 강력한 활성화제입니다. 그러나 글루카곤은 또한 단백질 함유 식사 후를 포함하여 순환 아미노산의 증가에 의해 자극됩니다. 이 설정은 혈당 상승 기간 동안 글루카곤의 방출이 식후 인슐린 분비에 기여할 수 있는 설정입니다. 사실, 우리는 단식 중 글루카곤(BG 75mg/dl)을 주입한 정상 마우스는 혈당이 즉시 상승하는 반면, 글루카곤을 투여한(BG 150mg/dl) 마우스는 인슐린 생산량을 3배 증가시키고 혈당 감소. 또한, 분리된 마우스 및 인간 섬에 대한 연구에서 우리는 글루카곤이 글루카곤 및 GLP-1 수용체를 활성화함으로써 인슐린 방출을 자극한다는 것을 입증했습니다. 이 직관에 반하는 관찰은 우리뿐만 아니라 여러 다른 그룹에 의해 보고되었습니다.
여기에 제안된 연구에서 우리는 우리의 새로운 관찰을 인간으로 확장하고자 합니다. 글루카곤이 인슐린 분비와 포도당 처리를 촉진하기 위해 식사를 한 상태에서 작용할 가능성은 건강한 사람과 당뇨병 환자 모두의 생리학에 대한 현재의 견해를 바꿀 것입니다. 더욱이, 약물 개발의 보다 유망한 영역 중 하나는 다중 수용체(GLP-1 + 글루카곤, GLP-1 + GIP + 글루카곤)를 활성화시키는 펩타이드의 생성이기 때문에 우리 연구 결과는 치료제에 대한 잠재적인 영향도 가지고 있습니다.
연구 개요
상세 설명
피험자는 병력, 약물 사용 및 혈액 검사를 위해 선별 방문을 할 것입니다. 자격이 있는 사람에게는 참여가 제공됩니다. 피험자는 적어도 200g의 탄수화물을 포함하는 평소 식단을 섭취하고 연구 전 3일 동안 격렬한 신체 활동을 하지 않도록 지시받을 것입니다. 밤새도록 금식한 후 그들은 Center for Living 캠퍼스의 Stedman 빌딩에 있는 CRU에 출석하고 양쪽 팔뚝에 정맥 카테터를 배치합니다. 하나는 테스트 물질 주입을 위한 것이고 다른 하나는 혈액 샘플링을 위한 것입니다. 샘플링 암은 정맥 혈류를 개선하기 위해 가열 패드로 따뜻해집니다. 모든 연구는 장기간에 걸쳐 여러 기본 샘플을 회수한 후 시작됩니다.
- 단식 및 고혈당 환자의 글루카곤 주입: 용량 찾기. 피험자는 12-14시간 금식 후 단계적으로 글루카곤 정맥 주사를 받습니다. 용량은 10 ng/kg/min에서 시작하여 30분 간격으로 50 및 100 ng/kg/min으로 증가합니다. 포도당 농도는 YSI 포도당 분석기를 사용하여 침대 옆에서 측정됩니다. 혈장 샘플은 인슐린, C-펩티드 및 글루카곤 분석을 위해 10분 간격으로 수집됩니다. 이러한 파일럿 연구는 글루카곤에 대한 간 포도당 생성(공복 연구) 및 인슐린 분비(포도당 주입 연구)의 상대적 민감도에 대한 통찰력을 제공할 것입니다. 이 연구에는 각각 최대 10명의 지원자가 포함될 것입니다.
- 글루카곤 자극 간 포도당 생성(HGP) 및 인슐린 분비를 매개하는 혈당증의 효과. 정맥 카테터를 배치한 후 피험자는 나머지 300분 프로토콜 동안 중수소화 포도당 추적 용량과 함께 식염수를 주입합니다. [6, 6]2H2 포도당은 5분에 걸쳐 4mg/kg 볼루스로 시작한 다음 0.020-0.4를 연속 주입합니다. mg/kg/분. 글루코스 풀에 라벨을 붙이기 위한 2시간의 평형 기간 후, 피험자는 A) 식염수 주입, B) 고혈당 클램프 시작, C) 엑센딘-(9-39) 750 pmol/kg/분 주입 및 고혈당 클램프를 받게 됩니다. 클램프는 중수소화 포도당으로 2%로 농축된 20% 포도당 용액을 주입하여 생성됩니다. 주입 속도는 30mg/kg/h에서 시작하여 혈당이 ~150mg/dl에 도달할 때까지 5분마다 조정됩니다. 주입은 혈당의 이 수준을 유지하기 위하여 그 후에 조정될 것입니다. [6,6]2H2 글루코스, 인슐린, 글루카곤 및 C-펩티드로 농축을 측정하기 위해 연구 전반에 걸쳐 10분 간격으로 혈액 샘플을 채취할 것입니다. A) 추적자 단독, B) 고혈당, 또는 C) 엑센딘-9와 고혈당의 120분 후, 피험자는 글루카곤을 30분 또는 60분 동안 10-100 ng/kg/분의 주입으로 받게 됩니다.
이 실험의 주요 결과 변수는 HGP 및 인슐린 분비입니다. 테스트할 가설은 공복 혈당 수준에서 글루카곤을 투여하면 HGP 및 혈당(기초 대비 50-150mg/dl)의 급격한 상승을 유발하고 혈당 변화에 따라 인슐린 분비가 이차적으로 상승한다는 것입니다. 경미한 고혈당증에 주어진 글루카곤은 즉시 인슐린 분비를 자극하고 HGP의 반응을 제한할 것입니다. 결과의 프로토콜 및 예측은 아래에 설명되어 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27705
- Duke Center for Living
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 건강한 공복 혈당 수치 ≤ 95 mg/dL 또는 A1c ≤ 5.9%, T2DM을 가진 1도 가족 구성원 없음.
제외 기준:
- 활성 감염성, 악성 또는 염증성 상태; 불안정 협심증 또는 보상되지 않는 심부전; COPD 및 천식을 포함하는 폐 질환; 흡수 장애 GI 질환; 심각한 간 질환; 신부전(eGFR < 60 ml/kg/min); 빈혈(헤마토크리트 < 34%); 임신; 및 조절되지 않는 고혈압. 포도당 대사 또는 GI 기능을 변경하는 매일 약물(글루코코르티코이드, 향정신성 약물, 마취제, 메토클로프라미드)이 필요한 경우 피험자가 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 기저혈당증에서의 글루카곤
피험자는 하룻밤 금식 후 나타나며 시간 0에 중수소화 포도당의 주입이 시작되고 나머지 5시간 연구 동안 계속됩니다(4mg/kg 볼루스에 이어 0.04mg/kg/분 주입).
혈액은 기질 및 호르몬 측정을 위해 연구 전반에 걸쳐 10분 간격으로 샘플링됩니다.
시간 240에서 글루카곤(10-100 ng.kg.min)의 정맥내 주입이 시작되고 30분 또는 60분 동안 계속됩니다.
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공복 시 또는 혈당 상승 시 글루카곤 정맥 주사.
글루카곤 유무에 관계없이 고혈당증 동안 GLP-1 수용체 차단.
다른 이름들:
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실험적: 고혈당증에서의 글루카곤
피험자는 하룻밤 금식 후 나타나며 시간 0에 중수소화 포도당의 주입이 시작되고 나머지 5시간 연구 동안 계속됩니다(4mg/kg 볼루스에 이어 0.04mg/kg/분 주입).
혈액은 기질 및 호르몬 측정을 위해 연구 전반에 걸쳐 10분 간격으로 샘플링됩니다.
시간 120에서 중수소화된 포도당으로 2%로 표지된 20% 포도당의 주입이 시작되고 나머지 연구 동안 혈당을 8.3mM로 올리도록 조정될 것입니다.
시간 240에서 글루카곤(10-100 ng.kg.min)의 정맥내 주입이 시작되고 30분 또는 60분 동안 계속됩니다.
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공복 시 또는 혈당 상승 시 글루카곤 정맥 주사.
글루카곤 유무에 관계없이 고혈당증 동안 GLP-1 수용체 차단.
다른 이름들:
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실험적: GLP-1R 차단으로 고혈당증에서 글루카곤
피험자는 하룻밤 금식 후 나타나며 시간 0에 중수소화 포도당의 주입이 시작되고 나머지 5시간 연구 동안 계속됩니다(4mg/kg 볼루스에 이어 0.04mg/kg/분 주입).
혈액은 기질 및 호르몬 측정을 위해 연구 전반에 걸쳐 10분 간격으로 샘플링됩니다.
시간 120에서 중수소화된 포도당으로 2%로 표지된 20% 포도당의 주입이 시작되고 나머지 연구 동안 혈당을 8.3mM로 올리도록 조정됩니다. 동시에 엑센딘-(9-39)도 나머지 180분 동안 750pmol/kg/분으로 주입됩니다.
시간 240에서 글루카곤(10-100 ng.kg.min)의 정맥내 주입이 시작되고 30분 또는 60분 동안 계속됩니다.
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공복 시 또는 혈당 상승 시 글루카곤 정맥 주사.
글루카곤 유무에 관계없이 고혈당증 동안 GLP-1 수용체 차단.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인슐린 분비의 변화
기간: 글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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혈장 인슐린 및 C-펩티드 농도에서 추출
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글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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간 포도당 생산
기간: 글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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중수소화 포도당 농축에 기반한 동위 원소 희석에서 파생
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글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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글루카곤 농도의 변화
기간: 글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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혈장 농도 분석
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글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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베타-히드록시부티레이트 농도의 변화
기간: 글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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혈장 농도 분석
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글루카곤 투여 전후, 최대 1시간
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: David D'Alessio, MD, Duke University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- Pro00065698_1
- R01DK101991 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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글루카곤에 대한 임상 시험
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Mayo ClinicAstellas Pharma US, Inc.; University of Nebraska; Lantheus Medical Imaging완전한