口服胰岛素降低 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者肝脏脂肪含量的研究

纳入标准：

• 年龄在18-70岁之间的男性或女性。
• 体重指数≥25。
• 根据美国糖尿病协会 (American Diabetic Association) 的已知 2 型 DM（需要的三种之一）：空腹血浆葡萄糖 ≥126 mg/dl 或餐后 2 小时 (PG) 75g OGTT ≥200 mg/dl 或 HbA1c > 6.5%28 或接受二甲双胍治疗除了以下药物磺酰脲类、DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、噻唑烷二酮 (TZD) 中的不超过两种之外，仅使用二甲双胍或二甲双胍。
• 通过无创测定肝脂肪变性 S1 级（定义为肝脂肪变性 >8%）来诊断 NAFLD。 MRI-PDFF 和 CAP FibroScan ≥ 238 dB/m。
• 肝酶异常：ULN≤5倍。
• 纤维化评分 21≤F≤3，由 FibroScan 测量（肝硬度测量，LSM）定义为 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa。
• 签署书面知情同意书。
• 育龄妇女筛查研究进入时尿液妊娠试验阴性 (WCBP)。
• 有生育能力的妇女 (WCBP) 在磨合期开始前必须有阴性尿妊娠试验结果。 开始 积极给药前必须获得阴性尿液和血清妊娠试验。 具有生育潜力的男性和女性必须使用两种避孕方法（双屏障法），其中一种必须是从筛选时间到最后一次给药研究访视（22 周）期间可接受的屏障方法。 屏障避孕方法包括男用避孕套加杀精子剂、隔膜加杀精子剂加男用避孕套、宫颈帽加杀精子剂加男用避孕套或口服避孕药。 可接受的节育方法包括禁欲、口服避孕药、手术绝育、输精管切除术、避孕贴片和避孕环。 如果受试者通常不性活跃但变得活跃，他或他的伴侣应该使用医学上可接受的避孕方式。 在研究期间和最后一剂研究药物后的 90 天内不允许捐献精子。
• 无生育能力的女性被定义为绝经后女性：a) 自上次月经周期以来 FSH 水平超过 24 个月（FSH 水平 > 40），b) 手术绝经（通过输卵管阻塞、双侧卵巢切除术定义的手术不育） ，双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 对于高血压患者，必须在筛选前通过稳定剂量的抗高血压药物控制高血压至少 2 个月（并且可以在整个研究过程中保持稳定剂量）且血压 < 150/<95 mmHg
• 如果在入组前至少 3 个月至研究结束之前停止药物治疗，则可以纳入先前接受过维生素 E（>400IU/天）、多不饱和脂肪酸（>2g/天）或熊去氧胆酸鱼油治疗的患者。
• 必须控制血糖（糖化血红蛋白 A1C ≤8.5%），而任何 HbA1c 增量在入组前 6 个月内不应超过 1%）。
• 愿意参与研究的患者，必须拥有自己的自我监测血糖装置。

排除标准：

• 患有除 NASH 以外的活动性（急性或慢性）肝病患者（例如 病毒性肝炎、遗传性血色素沉着症、Wilson 病、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、酒精性肝病、药物性肝病）。
• ALT 或 AST > 5 倍 ULN。
• 合成肝功能异常（血清白蛋白≤3.5gm%，INR>1.3）。
• 在过去五年中已知酗酒和/或任何其他药物滥用或依赖。
• 重量 >120 公斤（264.6 磅）。
• 已知的有临床意义的心血管、胃肠道、代谢（糖尿病除外）、神经系统、肺部、内分泌、精神病、肿瘤性疾病或肾病综合征的病史或存在。
• 已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的任何疾病或病症的病史或存在，包括胆汁盐代谢物（例如 炎症性肠病 (IBD)、既往肠道（回肠或结肠）手术史、慢性胰腺炎、乳糜泻或既往迷走神经切断术。
• 入组前 6 个月内体重减轻超过 5%。
• 减肥手术史。
• 未控制的血压 BP ≥150/≥95。
• 非 2 型 DM（1 型、内分泌病、遗传综合征等）。
• 艾滋病病毒感染者。
• 女性每日酒精摄入量 >20 克/天（2 单位/天），男性每日酒精摄入量 >30 克/天（3 单位/天）。
• 使用除二甲双胍以外的抗糖尿病药物治疗以及以下两种以上药物磺酰脲类、DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、TZD。
• 二甲双胍、贝特类药物、他汀类药物，在过去 6 个月内未提供稳定剂量。
• 接受丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮治疗的患者。
• 长期使用抗生素治疗（例如 利福昔明）。
• 顺势疗法和/或替代疗法。 在筛选期之前必须停止任何治疗。
• 不受控制的甲状腺功能减退症定义为促甲状腺激素 > 正常上限 (ULN) 的 2 倍。 允许在筛选前甲状腺功能障碍至少控制 6 个月。
• 肾功能不全患者：eGFR < 40 ml/min。
• 原因不明的血清肌酐磷酸激酶 (CPK) > 正常上限 (ULN) 的 3 倍。 有 CPK 升高原因的患者可以在入组前重复测量； CPK 重新测试 > 3X ULN 导致排除。

• 符合 MRI 禁忌症标准的受试者 - 包括以下内容：

  • 严重幽闭恐惧症的病史影响了研究期间进行 MRI 的能力，即使进行了轻度镇静/抗焦虑治疗。
  • 体内有金属植入物、装置、顺磁性物体以及过多或含有金属的纹身的对象。
  • 受试者无法在 MRI 扫描仪的环境中静止不动或在所需的时间内屏住呼吸以获取图像，即使进行了轻度镇静/抗焦虑治疗。
• 受试者在进入研究后 4 周内参加了一项涉及新化学实体的临床研究。
• 已知对大豆过敏。