使用循证方法鉴定儿童环境性肠病的新型生物标志物 (EE)

协议标题：

使用循证方法鉴定儿童环境性肠病的新型生物标志物

背景

儿童营养不良是第三世界国家的一个主要问题。 儿童营养不良背后的主要机制之一是食用劣质食物和频繁的胃肠道 (GI) 感染会损害儿童的肠粘膜。 因此，肠道不能吸收可用的营养物质，也不能起到有效屏障的作用，防止胃肠道菌群转移到体循环中。 儿童可用的有限能量资源被转移到以牺牲正常生长为代价来克服这些炎症挑战。 这种肠道疾病（肠病）称为环境性肠病 (EE)。 由于 EE 被认为是慢性营养不良的前兆，因此通过使用血液、尿液或粪便中的生物标志物及早检测 EE 将使我们能够及早预测儿童的慢性营养不良。 这项研究的目的是确定 EE 的生物标志物。

目标

1. 在巴基斯坦农村地区的一组 6-15 个月大的儿童中测试 EE 的新型候选生物标志物。
2. 研究 A 组中度至重度营养不良儿童小肠粘膜的组织病理学特征，并将发现与目标 1 中研究的生物标志物相关联。
3. 研究正在接受 UGI 内窥镜检查的儿童（营养良好或营养不良）的小肠粘膜的组织病理学特征，例如 异物取出、上消化道出血评估等（队列 B），并将结果与​​目标 1 中研究的血液、尿液和粪便生物标志物相关联。
4. 通过研究患有和不患有 EE 的儿童小肠粘膜中涉及炎症、激素功能障碍、免疫系统和紧密连接结构和功能的广泛蛋白质的 mRNA 表达，确定 EE 的新候选生物标志物。

方法

在信德省 Matiari 的 RESPAK 研究（队列 A）中，研究人员将在出生后跟踪生长和感染情况的儿童队列中，研究人员将在 6 个月和 9 个月大时收集血液、尿液和粪便，并测试包括 GLP-2 在内的生物标志物、紧密连接蛋白 3、CRP、Reg 1、血清细胞因子谱、血浆氨基酸谱、新蝶呤和髓过氧化物酶。 这些生物标志物将与 EE 的临床替代指标相关联，包括 6、9、12 和 15 个月大儿童的年龄 Z 评分身高 (HAZ) 和年龄体重 Z 评分 (WAZ)，以及 HAZ 和 WAZ 的变化在 6、9、12 和 15 个月大时得分 调查人员将确定队列 A 中的 20-30 名儿童，他们在 10 -11 个月大时患有中度或重度营养不良，并且有频繁或长期腹泻的病史，尽管他们的诊断仍然未知全面的非侵入性检查以及未能对一线营养干预做出反应的人。 这些孩子将在阿迦汗大学接受上消化道内窥镜检查，符合美国胃肠病学家协会 (ASGE) 对 FTT 和伴有频繁或长期腹泻的儿童的评估指南(1)。 通过内窥镜检查获得的十二指肠活组织检查将用于 H&E 染色（诊断乳糜泻、其他炎症和自身免疫性肠病原因的护理标准）以及 EE 研究，包括 AKU 炎症、激素功能障碍和紧密连接功能障碍的研究，芝加哥大学和弗吉尼亚大学。

在另一组 6-24 个月大的儿童（B 组）中，他们在阿加汗大学或拉合尔儿童医院接受我们合作的儿科胃肠病学家的 UGI 内窥镜检查，以获得任何适当的适应症、额外的十二指肠活检和血液/尿液/粪便样本将在知情同意后收集。 对这些孩子所做的检查将如上所述。

将从获得的整个活检标本中提取RNA，并鉴定在患有和不患有EE的儿童中差异表达的mRNA靶标，因此它们的下游蛋白质可以在未来被鉴定和测试作为EE的候选生物标志物。

不利影响

从 6 个月和 9 个月大的孩子身上获取血液、尿液和粪便会给孩子带来不适，尽管这些程序不太可能导致任何严重的不良事件。 对于对营养康复没有反应且第一线诊断检查未发现问题的受试者，将根据 ASGE 指南提供高级检查，其中包括选定病例的 UGI 内窥镜检查。 虽然很少见，但内窥镜检查的风险包括全身麻醉相关的并发症、穿孔、出血和感染。

伦理道德问题

除了隐私侵犯和血液、尿液和粪便收集问题外，队列 A 中的主要伦理挑战是对一些儿童进行 UGI 内窥镜检查，尽管进行了一线调查和干预，但这些儿童的营养不良原因尚不清楚。 调查人员认为，这些内窥镜检查符合这些儿童的利益，因为 ASGE 建议将它们作为无法茁壮成长并有胃肠道症状（如慢性或反复腹泻）的儿童检查的一部分。 内窥镜检查可能有助于确定可治疗的炎症、感染或自身免疫原因导致这些儿童无法茁壮成长。

调查人员正在收集额外的活组织检查，用于内窥镜检查期间的研究。 与内窥镜检查相关的风险主要与麻醉和手术有关。 进行额外的活检是相对安全的，因为胃肠道粘膜是人体愈合最快的器官之一，并且在手术 24 小时后基本上不会留下活检的残留痕迹。 AKU 和儿童医院的内窥镜检查将由儿科胃肠病专家进行。 尽管如此，调查人员有足够的能力处理可能出现的任何并发症。

在队列 B 中，研究人员正在对已经接受 UGI 内窥镜检查的儿童进行额外的活检，以寻找与本研究无关的适当适应症。 队列 B 中受试者的唯一额外风险是进行额外的活检，如上所述，这应该是最小的。