一项评估晚期胰腺导管腺癌患者接受派姆单抗联合乐伐替尼二线治疗后肿瘤生物学变化的初步研究

纳入标准：

为了有资格参与本试验，患者必须：

1. 根据病理报告进行组织学或细胞学确诊为转移性胰腺癌
2. 已接受至少一种先前的转移性疾病治疗方案。 在出现转移性疾病之前，可能已经在新辅助或辅助治疗中接受了无限次的治疗。
3. 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
4. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
5. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前照射区域的目标病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。

6. 已记录在停止一线治疗时或之后的客观放射学进展。

   注意：对于给定患者，在整个研究过程中应使用相同的图像采集和处理参数。

7. 愿意提供来自转移部位肿瘤病灶新获得的核心活检或切除活检的组织。 新获得的样本定义为在第 1 天开始治疗前 6 周（42 天）内获得的标本。无法为其提供新获得样本的患者（例如 无法访问或患者安全问题）只能在默克公司同意的情况下提交存档标本。 样本必须来自活检部位，该活检部位在试验开始后至少可以进行一次后续活检。
8. 具有吞咽和保留口服药物的能力。
9. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下充分控制血压，定义为血压≤150/90 mm Hg，随机分组前 1 周内抗高血压药物没有变化
10. 在开始研究治疗后的 5 天内，ECOG 体能状态量表的体能状态为 0 或 1。
11. 预计预期寿命超过 3 个月。
12. 展示表 2 中定义的足够器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 10 天内进行。

13. 如果男性受试者在干预期间以及最后一次乐伐替尼给药后至少 30 天内同意以下内容，则他们有资格参加

    • 将异性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和坚持禁欲）并同意保持禁欲或

    • 必须同意使用避孕措施，除非被确认为无精子症（输精管切除术或继发于医疗原因 [附录 5]），详情如下：

      • 同意在与目前未怀孕的 WOCBP 进行阴茎-阴道性交时使用男用避孕套以及伴侣使用其他避孕方法。 注意：有怀孕或哺乳伴侣的男性必须同意在每次阴茎-阴道插入期间禁欲进行阴茎-阴道性交或使用男用避孕套。

    请注意，在乐伐替尼停药 30 天后，如果受试者仅服用派姆单抗，则无需采取男性避孕措施。

14. 如果女性受试者没有怀孕或哺乳，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    • 不是 WOCBP 或
    • 是 WOCBP 并且使用的避孕方法非常有效（每年失败率 <1%），对用户的依赖性低，或者将异性性行为禁欲作为他们的首选和通常的生活方式（长期和坚持禁欲）基础），如附录 5 所述，在干预期间和 pembrolizumab 后至少 120 天或乐伐替尼后 30 天，以最后发生者为准。 研究者应评估避孕方法失败的可能性（即不依从，最近开始）与研究干预的首次剂量相关
    • WOCBP 必须在第一次研究干预前 24 小时内进行高度敏感的妊娠试验（根据当地法规要求进行尿液或血清）阴性。

    • 如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。 在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则受试者必须被排除在外。

      • 研究干预期间和之后妊娠测试的其他要求位于附录 5 中。
      • 调查员负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未被发现怀孕的女性的风险。
      • 妇女使用避孕药具应符合当地有关临床研究参与者避孕方法的规定。

排除标准：

1. 患有除腺癌以外的胰腺肿瘤，包括：腺泡细胞癌、胰母细胞瘤、恶性囊性肿瘤、内分泌肿瘤、鳞状细胞癌。 十二指肠壶腹周围、壶腹周围的患者。 或胆总管恶性肿瘤也被排除在外。 如果转移部位已被记录为包含腺癌，则可能包括混合肿瘤类型（腺癌加其他）的患者。
2. 目前正在接受研究治疗；已参与研究药物的研究并接受研究治疗、草药/补充性口服或静脉药物，或在本方案研究治疗的首次剂量后 2 周内使用研究设备。
3. 被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
4. 进行了实体器官或血液移植。
5. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
6. 在首次接受研究治疗之前的 1 年内被诊断为其他恶性肿瘤，但已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、局限性前列腺癌和/或已治愈切除的皮肤癌除外原位宫颈癌和/或乳腺癌。
7. 存在可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病，例如吸收不良。
8. 在入组前 2 周内出现或进行性胸腔积液、腹水或心包积液需要引流或利尿药物。 在上述条件之外，参与者可以根据治疗医师的需要接受利尿药物。
9. 根据研究者的评估和放射学检查，放射学可检测（即使无症状和/或先前治疗过）中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
10. 在研究药物首次给药前 2 周内出现有临床意义的咯血或肿瘤出血
11. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
12. 有需要全身治疗的活动性感染。
13. 有任何病症、治疗（包括透析）或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆本试验的结果，干扰患者在整个试验期间的参与，或不符合试验的最佳利益患者，根据治疗研究者的意见。
14. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
15. 既往接受过乐伐替尼、抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物、VEGFR2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如， CTLA-4、OX-40、CD137）。
16. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
17. 已知乙型肝炎或丙型肝炎
18. 在计划开始研究治疗（第 1 周期，第 1 天）后 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
19. 无法耐受用于分期/再分期目的的对比增强 CT 或 MRI
20. 对派姆单抗、乐伐替尼或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级）。
21. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体，或尚未从 4 周前使用此类药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

22. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前给予的小分子药物导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

    • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变或脱发的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
    • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
23. 在第一次研究干预之前的 3 周内进行过大手术。 注意：必须在临床上评估大手术后伤口是否充分愈合，而与合格时间无关
24. 已有 ≥ 3 级胃肠道或非胃肠道瘘管。
25. 尿蛋白≥1 g/24 小时。 注意：尿液试纸测试（尿液分析）中蛋白尿≥2+（≥100 mg/dL）的参与者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。
26. 通过多门采集 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定，左心室射血分数 (LVEF) 低于机构（或当地实验室）的正常范围。

27. 具有主要血管包绕或侵入或瘤内空洞的放射学证据。

    注：由于 lenvatinib 治疗后与肿瘤收缩/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑与主要血管的接近程度。

28. QTcF 间期延长至 >480 毫秒。

29. 在首次研究干预后的 12 个月内患有具有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定相关的心律失常。

    注意：允许医学控制的心律失常。

30. 在研究药物开始后 12 个月内有动脉血栓栓塞病史。