En pilotstudie for å vurdere endringer i svulstbiologi etter annenlinjebehandling med Pembrolizumab Pluss Lenvatinib hos pasienter med avansert bukspyttkjerteladenokarsinom

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert for deltakelse i denne studien, må pasienten:

1. Har histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk pankreas adenokarsinom basert på patologirapport
2. Har mottatt minst ett tidligere behandlingsregime for metastatisk sykdom. Kan ha mottatt et ubegrenset antall behandlinger i neoadjuvant eller adjuvant setting før opptreden av metastatisk sykdom.
3. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
4. Være 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
5. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Mållesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

6. Ha dokumentert objektiv radiografisk progresjon ved eller etter avsluttet behandling med førstelinjebehandling.

   Merk: de samme bildeopptaks- og prosesseringsparametrene bør brukes gjennom hele studien for en gitt pasient.

7. Vær villig til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon fra et metastatisk sted. Nyinnhentet er definert som en prøve innhentet opptil 6 uker (42 dager) før behandlingsstart på dag 1. Pasienter som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelig eller pasientsikkerhet) kan sende inn en arkivert prøve kun etter avtale fra Merck. Prøven må være fra et biopsisted som vil være tilgjengelig for minst én påfølgende biopsi etter initiering av forsøket.
8. Har evnen til å svelge og beholde orale medisiner.
9. Har tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤150/90 mm Hg uten endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før randomisering
10. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG-ytelsesstatusskalaen innen 5 dager etter start av studiebehandling.
11. Ha en forventet levealder på mer enn 3 måneder.
12. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 2. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.

13. Mannlige forsøkspersoner er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende under intervensjonsperioden og i minst 30 dager etter siste dose lenvatinib

    • Vær avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER

    • Må godta å bruke prevensjon med mindre det er bekreftet å være azoospermisk (vasektomisert eller sekundært til medisinsk årsak [vedlegg 5]) som beskrevet nedenfor:

      • Godta å bruke et mannlig kondom pluss partnerbruk av en ekstra prevensjonsmetode når du har penis-vaginal samleie med en WOCBP som for øyeblikket ikke er gravid. Merk: Menn med en gravid eller ammende partner må godta å holde seg avholdende fra penis-vaginalt samleie eller bruke en mannlig kondom under hver episode med penis-vaginal penetrasjon.

    Vær oppmerksom på at 30 dager etter at lenvatinib er stoppet, hvis pasienten kun bruker pembrolizumab, er det ikke nødvendig med mannlige prevensjonstiltak.

14. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    • Er ikke en WOCBP ELLER
    • Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1 % per år), med lav brukeravhengighet, eller være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende basis), som beskrevet i vedlegg 5 under intervensjonsperioden og i minst 120 dager etter pembrolizumab eller 30 dager etter lenvatinib, avhengig av hva som inntreffer sist. Utforskeren bør vurdere potensialet for mislykket prevensjonsmetode (dvs. manglende overholdelse, nylig igangsatt) i forhold til den første dosen av studieintervensjon
    • En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum som kreves av lokale forskrifter) innen 24 timer før den første dosen med studieintervensjon.

    • Hvis en urinprøve ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må forsøkspersonen utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt.

      • Ytterligere krav til graviditetstesting under og etter studieintervensjon finnes i vedlegg 5.
      • Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av sykehistorie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.
      • Prevensjonsbruk av kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

Ekskluderingskriterier:

1. Har andre svulster i bukspyttkjertelen enn adenokarsinom, inkludert: acinarcellekarsinom, pankreaticoblastom, ondartede cystiske neoplasmer, endokrine neoplasmer, plateepitelkarsinom. Pasienter med vater-, periampullær duodenal-. eller vanlige maligniteter i gallegangen er også ekskludert. Pasienter med blandede tumortyper (adenokarsinom pluss andre) kan inkluderes dersom et metastatisk sted er dokumentert å inneholde adenokarsinom.
2. Mottar for tiden studieterapi; eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi, urte/komplementær oral- eller IV-medisin, eller brukt en undersøkelsesenhet innen 2 uker etter den første dosen av denne protokollens studiebehandling.
3. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
4. Hadde et solid organ eller hematologisk transplantasjon.
5. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
6. Fikk diagnostisert en ytterligere malignitet innen 1 år før første dose studiebehandling med unntak av kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, lokalisert prostatakreft og/eller kurativt resekert i situ livmorhals- og/eller brystkreft.
7. Har tilstedeværelse av gastrointestinale tilstander, f.eks. malabsorpsjon, som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet.
8. Har tilstedeværende eller progressiv akkumulering av pleural-, ascitisk- eller perikardvæske som krever drenering eller vanndrivende legemidler innen 2 uker før påmelding. Deltakeren kan få vanndrivende legemidler etter behov i henhold til behandlende lege, utenom de ovennevnte tilstandene.
9. Har radiografisk påvisbare (selv om asymptomatiske og/eller tidligere behandlet) metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt som vurdert av utrederen og med radiologigjennomgang.
10. Har klinisk signifikant hemoptyse eller tumorblødning innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet
11. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
12. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
13. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi (inkludert dialyse) eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av denne studien, forstyrre pasientens deltakelse i hele forsøksperioden, eller som ikke er til beste for pasienten. pasient, etter den behandlende etterforskerens mening.
14. Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med prøvekrav.
15. Har mottatt tidligere behandling med lenvatinib, et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel, et VEGFR2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).
16. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
17. Har kjent hepatitt B eller hepatitt C
18. Har fått en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi (syklus 1, dag 1). Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
19. Er ikke i stand til å tolerere en kontrastforsterket CT eller MR for iscenesettelse/gjenopprettingsformål
20. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab, lenvatinib eller noen av dets hjelpestoffer.
21. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av slike midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

22. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert lite molekylært middel.

    • Merk: Pasienter med ≤ grad 2 nevropati eller alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
    • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
23. Har hatt en større operasjon innen 3 uker før første dose med studieintervensjoner. Merk: Tilstrekkelig sårheling etter større operasjoner må vurderes klinisk, uavhengig av tiden som har gått for kvalifisering
24. Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
25. Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Merk: Deltakere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikkprøver (urinalyse) vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.
26. Har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under normalområdet for institusjonen (eller det lokale laboratoriet), bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

27. Har radiografisk bevis på innkapsling eller invasjon av en større blodåre, eller på intratumoral kavitasjon.

    MERK: Graden av nærhet til store blodårer bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.

28. Har forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms.

29. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet.

    Merk: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.

30. Har en historie med arteriell tromboemboli innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet.