Eine Pilotstudie zur Bewertung von Veränderungen in der Tumorbiologie nach einer Zweitlinienbehandlung mit Pembrolizumab plus Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem duktalem Adenokarzinom des Pankreas

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Patient:

1. Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten Pankreas-Adenokarzinoms basierend auf einem Pathologiebericht
2. Sie haben mindestens ein vorheriges Therapieschema für metastasierende Erkrankungen erhalten. Kann vor dem Auftreten einer metastasierten Erkrankung eine unbegrenzte Anzahl von Behandlungen im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten haben.
3. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
4. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein.
5. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Zielläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

6. Dokumentierte objektive röntgenologische Progression bei oder nach Beendigung der Behandlung mit der Erstlinientherapie.

   Hinweis: Für einen bestimmten Patienten sollten während der gesamten Studie dieselben Bilderfassungs- und Verarbeitungsparameter verwendet werden.

7. Seien Sie bereit, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion von einer metastatischen Stelle bereitzustellen. Neu erhalten ist eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde. Patienten, für die keine neu erhaltenen Proben bereitgestellt werden können (z. unzugänglich oder Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit) dürfen eine archivierte Probe nur nach Zustimmung von Merck einreichen. Die Probe muss von einer Biopsiestelle stammen, die für mindestens eine nachfolgende Biopsie nach Beginn der Studie zugänglich wäre.
8. Hat die Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
9. Hat einen angemessen kontrollierten Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP ≤ 150/90 mm Hg ohne Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung
10. Haben Sie innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsstatusskala.
11. Haben Sie eine vorhergesagte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
12. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in Tabelle 2 definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

13. Männliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von Lenvatinib dem Folgenden zustimmen

    • Verzichten Sie auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und dauerhaft abstinent) und stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben ODER

    • Muss zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden, es sei denn, es wurde bestätigt, dass sie azoospermisch sind (vasektomiert oder sekundär aus medizinischer Ursache [Anhang 5]), wie unten beschrieben:

      • Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer sowie der Verwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode durch den Partner zu, wenn Sie mit einer WOCBP, die derzeit nicht schwanger ist, vaginalen Geschlechtsverkehr haben. Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf Penis-Vaginal-Verkehr zu verzichten oder während jeder Episode von Penis-Vaginal-Penetration ein Kondom für Männer zu verwenden.

    Bitte beachten Sie, dass 30 Tage nach Absetzen von Lenvatinib, wenn die Patientin nur Pembrolizumab erhält, keine Verhütungsmaßnahmen für den Mann erforderlich sind.

14. Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    • Ist kein WOCBP ODER
    • ein WOCBP ist und eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr) mit geringer Anwenderabhängigkeit anwendet oder heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil abstinent (langfristig und dauerhaft abstinent) hat Basis), wie in Anhang 5 beschrieben, während des Interventionszeitraums und für mindestens 120 Tage nach Pembrolizumab oder 30 Tage nach Lenvatinib, je nachdem, was zuletzt eintritt. Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (d. h. Non-Compliance, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten
    • Ein WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum, wie von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben) aufweisen.

    • Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Testperson von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serumschwangerschaftsergebnis positiv ist.

      • Zusätzliche Anforderungen für Schwangerschaftstests während und nach der Studienintervention sind in Anhang 5 aufgeführt.
      • Der Prüfer ist verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer frühen unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.
      • Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Frauen sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Hat einen anderen Pankreastumor als ein Adenokarzinom, einschließlich: Azinuszellkarzinom, Pankreatikoblastom, bösartige zystische Neoplasmen, endokrine Neoplasmen, Plattenepithelkarzinom. Patienten mit vater-, periampullären Zwölffingerdarm-. oder Malignome des gemeinsamen Gallengangs sind ebenfalls ausgeschlossen. Patienten mit gemischten Tumortypen (Adenokarzinom plus andere) können eingeschlossen werden, wenn dokumentiert wurde, dass eine metastatische Stelle ein Adenokarzinom enthält.
2. Erhält derzeit eine Studientherapie; oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung dieses Protokolls eine Studientherapie, pflanzliche/ergänzende orale oder intravenöse Medizin erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
3. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Hatte ein solides Organ oder eine hämatologische Transplantation.
5. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
6. Hatte eine Diagnose einer zusätzlichen Malignität innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakrebs und/oder kurativ reseziert situ Gebärmutterhals- und/oder Brustkrebs.
7. Hat eine gastrointestinale Erkrankung, z. B. Malabsorption, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
8. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung eine gegenwärtige oder fortschreitende Ansammlung von Pleura-, Aszites- oder Perikardflüssigkeit, die eine Drainage oder Diuretika erfordert. Außerhalb der oben genannten Bedingungen kann der Teilnehmer nach Bedarf harntreibende Medikamente nach Absprache mit dem behandelnden Arzt erhalten.
9. Hat radiologisch nachweisbare (auch wenn asymptomatische und / oder zuvor behandelte) Metastasen des zentralen Nervensystems und / oder karzinomatöse Meningitis, wie vom Prüfarzt und mit radiologischer Überprüfung beurteilt.
10. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung
11. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie (einschließlich Dialyse) oder Laboranomalien, die die Ergebnisse dieser Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse der Patient, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
14. Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
15. Hat eine vorherige Therapie mit Lenvatinib, einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff, einem VEGFR2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137).
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
17. Hat eine bekannte Hepatitis B oder Hepatitis C
18. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie (Zyklus 1, Tag 1) einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
19. Ist nicht in der Lage, eine kontrastverstärkte CT oder MRT für Staging-/Restaging-Zwecke zu tolerieren
20. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab, Lenvatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
21. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund solcher Mittel, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

22. Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten niedermolekularen Wirkstoffs.

    • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
    • Hinweis: Wenn sich der Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studientherapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
23. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieneingriffe einer größeren Operation unterzogen. Hinweis: Eine angemessene Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit
24. Vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln ≥Grad 3.
25. Hat Protein im Urin ≥1 g/24 Stunden. Hinweis: Teilnehmer mit Proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dl) bei einem Urinteststreifen (Urinanalyse) werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen.
26. Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des institutionellen (oder lokalen Labor-) Normalbereichs, wie durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.

27. Hat röntgenologische Hinweise auf eine Einschließung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder auf eine intratumorale Kavitation.

    HINWEIS: Der Grad der Nähe zu großen Blutgefäßen sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden.

28. Hat eine Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms.

29. Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrale Gefäßinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.

    Hinweis: Medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.

30. Hat eine Vorgeschichte von arterieller Thromboembolie innerhalb von 12 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments.