Um estudo piloto para avaliar mudanças na biologia tumoral após tratamento de segunda linha com pembrolizumabe mais lenvatinibe em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático avançado

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participação neste estudo, o paciente deve:

1. Ter diagnóstico histológico ou citológico confirmado de adenocarcinoma pancreático metastático com base no relatório da patologia
2. Ter recebido pelo menos um regime anterior de terapia para doença metastática. Pode ter recebido um número ilimitado de tratamentos no cenário neoadjuvante ou adjuvante antes do aparecimento da doença metastática.
3. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
4. Ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
5. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.

6. Têm progressão radiográfica objetiva documentada durante ou após a interrupção do tratamento com terapia de primeira linha.

   Observação: os mesmos parâmetros de aquisição e processamento de imagem devem ser usados ​​ao longo do estudo para um determinado paciente.

7. Esteja disposto a fornecer tecido de uma biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral de um local metastático. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Os pacientes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do paciente) pode enviar uma amostra arquivada somente com o consentimento da Merck. A amostra deve ser de um local de biópsia que seja acessível para pelo menos uma biópsia subsequente após o início do estudo.
8. Tem a capacidade de engolir e reter medicação oral.
9. Tem PA adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤150/90 mm Hg sem alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes da randomização
10. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de status de desempenho ECOG dentro de 5 dias após o início do tratamento do estudo.
11. Ter uma expectativa de vida prevista superior a 3 meses.
12. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 2. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.

13. Indivíduos do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 30 dias após a última dose de lenvatinibe

    • Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente por um longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente OU

    • Deve concordar em usar contracepção, a menos que seja confirmado como azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica [Apêndice 5]), conforme detalhado abaixo:

      • Concorde em usar um preservativo masculino mais o uso de um método contraceptivo adicional pelo parceiro ao ter relações sexuais penianas com uma WOCBP que não esteja grávida no momento. Nota: Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem concordar em permanecer abstinentes de relações sexuais penianas ou vaginais ou usar preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniana vaginal.

    Observe que 30 dias após a interrupção do lenvatinibe, se o indivíduo estiver tomando apenas pembrolizumabe, nenhuma medida contraceptiva masculina é necessária.

14. Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    • Não é um WOCBP OU
    • É um WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), com baixa dependência do usuário ou abstinência de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente base), conforme descrito no Apêndice 5 durante o período de intervenção e por pelo menos 120 dias após pembrolizumabe ou 30 dias após lenvatinibe, o que ocorrer por último. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contraceptivo (ou seja, não adesão, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo
    • Um WOCBP deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro, conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

    • Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez sérico. Nesses casos, o sujeito deve ser excluído da participação se o resultado sorológico da gravidez for positivo.

      • Requisitos adicionais para testes de gravidez durante e após a intervenção do estudo estão localizados no Apêndice 5.
      • O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.
      • O uso de contraceptivos por mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

Critério de exclusão:

1. Tem tumor pancreático diferente do adenocarcinoma, incluindo: carcinoma de células acinares, pancreaticoblastoma, neoplasias císticas malignas, neoplasias endócrinas, carcinoma de células escamosas. Pacientes com vater-, periampular duodenal-. ou malignidades do ducto biliar comum também são excluídas. Pacientes com tipos de tumores mistos (adenocarcinoma mais outros) podem ser incluídos se um local metastático tiver sido documentado como contendo adenocarcinoma.
2. Está atualmente recebendo a terapia do estudo; ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo, medicamentos fitoterápicos/complementares orais ou IV, ou usou um dispositivo experimental dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo deste protocolo.
3. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
4. Teve órgão sólido ou transplante hematológico.
5. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
6. Teve um diagnóstico de malignidade adicional feito dentro de 1 ano antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma espinocelular da pele, câncer de próstata localizado e/ou ressecado curativamente em cânceres cervicais e/ou de mama in situ.
7. Tem presença de condição gastrointestinal, por exemplo, má absorção, que pode afetar a absorção do medicamento em estudo.
8. Tem acúmulo presente ou progressivo de líquido pleural, ascítico ou pericárdico que requer drenagem ou medicamentos diuréticos dentro de 2 semanas antes da inscrição. O participante pode receber medicamentos diuréticos conforme a necessidade do médico assistente, fora das condições acima mencionadas.
9. Tem metástases do sistema nervoso central detectáveis ​​radiograficamente (mesmo se assintomáticas e/ou previamente tratadas) e/ou meningite carcinomatosa, conforme avaliado pelo investigador e com revisão radiológica.
10. Tem hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
11. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia (incluindo diálise) ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados deste estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do melhor interesse do paciente, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
14. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
15. Recebeu terapia anterior com lenvatinibe, um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2, um agente VEGFR2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
16. Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
17. Tem hepatite B ou hepatite C conhecida
18. Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo (Ciclo 1, Dia 1). A administração de vacinas mortas é permitida.
19. É incapaz de tolerar uma TC ou RM com contraste aprimorado para fins de estadiamento/reestadiamento
20. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe, lenvatinibe ou qualquer um de seus excipientes.
21. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a tais agentes administrados mais de 4 semanas antes.

22. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente de moléculas pequenas administrado anteriormente.

    • Observação: pacientes com neuropatia ou alopecia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
    • Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia do estudo.
23. Teve uma grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose das intervenções do estudo. Nota: A cicatrização adequada da ferida após cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade
24. Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal ≥Grau 3 preexistente.
25. Tem proteína na urina ≥1 g/24 horas. Nota: Os participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no teste de fita reagente na urina (urinálise) serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria.
26. Tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo da faixa normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

27. Tem evidência radiográfica de encapsulamento ou invasão de um grande vaso sanguíneo, ou de cavitação intratumoral.

    NOTA: O grau de proximidade dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.

28. Apresenta prolongamento do intervalo QTcF para >480 ms.

29. Tiver doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica.

    Nota: Arritmia medicamente controlada seria permitida.

30. Tem um histórico de tromboembolismo arterial dentro de 12 meses após o início do medicamento do estudo.