En pilotstudie för att bedöma förändringar i tumörbiologi efter andrahandsbehandling med Pembrolizumab Plus Lenvatinib hos patienter med avancerad pankreatisk duktalt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till deltagande i denna prövning måste patienten:

1. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande pankreasadenokarcinom baserat på patologisk rapport
2. Har fått minst en tidigare behandlingsregim för metastaserande sjukdom. Kan ha fått ett obegränsat antal behandlingar i neoadjuvant eller adjuvant miljö före uppkomsten av metastaserande sjukdom.
3. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
4. Vara 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
5. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Målskador belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

6. Har dokumenterat objektiv röntgenprogression vid eller efter avslutad behandling med förstahandsbehandling.

   Notera: samma bildinsamling och bearbetningsparametrar bör användas under hela studien för en given patient.

7. Var villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada från ett metastaserande ställe. Nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 6 veckor (42 dagar) före behandlingsstart på dag 1. Patienter för vilka nyinhämtade prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgänglig eller oro för patientsäkerheten) kan endast skicka in ett arkiverat exemplar efter överenskommelse från Merck. Provet måste komma från ett biopsiställe som skulle vara tillgängligt för minst en efterföljande biopsi efter att försöket påbörjats.
8. Har förmågan att svälja och behålla oral medicin.
9. Har tillräckligt kontrollerat blodtryck med eller utan blodtryckssänkande mediciner, definierat som blodtryck ≤150/90 mm Hg utan förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före randomisering
10. Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på ECOG prestationsstatusskalan inom 5 dagar efter påbörjad studiebehandling.
11. Ha en förväntad livslängd på mer än 3 månader.
12. Visa adekvat organfunktion enligt tabell 2. Alla screeninglabb bör utföras inom 10 dagar efter att behandlingen påbörjats.

13. Manliga försökspersoner är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av lenvatinib

    • Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli abstinent ELLER

    • Måste samtycka till att använda preventivmedel såvida det inte bekräftas att det är azoospermiskt (vasektomerat eller sekundärt till medicinsk orsak [Bilaga 5]) enligt nedan:

      • Gå överens om att använda en manlig kondom plus partneranvändning av en extra preventivmetod när du har penis-vaginalt samlag med en WOCBP som för närvarande inte är gravid. Notera: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsamma från penis-vaginalt samlag eller använda en manlig kondom under varje episod av penis-vaginal penetration.

    Observera att 30 dagar efter avslutad behandling med lenvatinib, om patienten endast tar pembrolizumab, behövs inga preventivmedel för män.

14. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

    • Är inte en WOCBP ELLER
    • Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år), med lågt användarberoende, eller avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet på lång sikt och ihållande enligt beskrivningen i bilaga 5 under interventionsperioden och under minst 120 dagar efter pembrolizumab eller 30 dagar efter lenvatinib, beroende på vilket som inträffar senast. Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande med preventivmetoden (d.v.s. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieinterventionen
    • En WOCBP måste ha ett negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum enligt lokala bestämmelser) inom 24 timmar före den första dosen av studieinterventionen.

    • Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste försökspersonen uteslutas från deltagande om resultatet av serumgraviditeten är positivt.

      • Ytterligare krav för graviditetstest under och efter studieintervention finns i bilaga 5.
      • Utredaren ansvarar för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.
      • Användning av preventivmedel av kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

Exklusions kriterier:

1. Har annan pankreatumör än adenokarcinom, inklusive: acinarcellscancer, pankreaticoblastom, maligna cystiska neoplasmer, endokrina neoplasmer, skivepitelcancer. Patienter med vater-, periampullär duodenal-. eller vanliga maligniteter i gallgången är också uteslutna. Patienter med blandade tumörtyper (adenokarcinom plus andra) kan inkluderas om ett metastatiskt ställe har dokumenterats innehålla adenokarcinom.
2. Får för närvarande studieterapi; eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi, ört-/komplementär oral- eller IV-medicin eller använt en undersökningsapparat inom 2 veckor efter den första dosen av detta protokolls studiebehandling.
3. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
4. Hade ett fast organ eller hematologisk transplantation.
5. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
6. Hade en diagnos av ytterligare malignitet ställd inom 1 år före första dos av studiebehandlingen med undantag för kurativt behandlat basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostatacancer och/eller kurativt resekerat i situ livmoderhalscancer och/eller bröstcancer.
7. Har närvaro av gastrointestinala tillstånd, t.ex. malabsorption, som kan påverka absorptionen av studieläkemedlet.
8. Har närvarande eller progressiv ackumulering av pleura-, ascitic- eller perikardvätska som kräver dränering eller diuretika inom 2 veckor före inskrivning. Deltagaren kan få diuretika efter behov enligt den behandlande läkaren, utanför ovan nämnda tillstånd.
9. Har radiografiskt detekterbara (även om asymtomatiska och/eller tidigare behandlade) metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit enligt bedömning av utredaren och med röntgengenomgång.
10. Har kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
11. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
12. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi (inklusive dialys) eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av denna prövning, störa patientens deltagande under hela prövningen, eller som inte ligger i patientens bästa intresse. patienten, enligt den behandlande utredaren.
14. Har kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med prövningskrav.
15. Har tidigare fått behandling med lenvatinib, ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel, ett VEGFR2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137).
16. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
17. Har känt hepatit B eller hepatit C
18. Har fått ett levande eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi (cykel 1, dag 1). Administrering av dödade vacciner är tillåtna.
19. Kan inte tolerera en kontrastförstärkt CT eller MRI för stadie-/omställningsändamål
20. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab, lenvatinib eller något av dess hjälpämnen.
21. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av sådana medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

22. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel med små molekyler.

    • Obs: patienter med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
    • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studieterapin påbörjas.
23. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före första dosen av studieinterventioner. Obs: Adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för kvalificering
24. Har redan existerande ≥Grad 3 gastrointestinala eller icke-gastrointestinala fistel.
25. Har urinprotein ≥1 g/24 timmar. Obs: Deltagare med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstickstestning (urinalys) kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri.
26. Har en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionella (eller lokala laboratoriets) normala intervall, vilket bestäms av multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).

27. Har röntgenbevis på inkapsling eller invasion av ett större blodkärl eller intratumoral kavitation.

    OBS! Graden av närhet till större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.

28. Har förlängning av QTcF-intervall till >480 ms.

29. Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader från den första dosen av studieintervention, inklusive New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet.

    Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.

30. Har en historia av arteriell tromboembolism inom 12 månader efter start av studieläkemedlet.