利用经颅磁刺激重塑银屑病关节炎慢性疼痛的脑-免疫轴 (REACT)
利用经颅磁刺激重编程银屑病关节炎慢性疼痛的脑-免疫轴
研究概览
详细说明
银屑病关节炎（PsA）是一种慢性免疫介导的炎症性疾病（IMID），其特征是肌肉骨骼疼痛、附着点炎和滑膜炎。 尽管免疫调节疗法的进展改善了炎症控制，但约三分之一的银屑病关节炎患者在临床标准下达到低疾病活动度后仍报告持续性疼痛。 这种可检测炎症与持续疼痛之间的分离提示中枢神经系统（CNS）机制在症状持续中的作用。 神经影像学的新证据强调，下顶叶（IPL）是一个涉及疼痛感知和免疫信号传导的大脑区域。 先前在炎症性关节炎中的研究表明，IPL灰质体积和功能连接性与外周炎症和疼痛相关。
这些发现表明，IPL可能作为一个神经免疫枢纽，通过自上而下的信号通路整合伤害性输入并调节疼痛感知和免疫功能。 最近在癌症、心血管疾病和IMIDs中的转化研究已证实，大脑活动可以塑造外周免疫反应，从而影响疾病进展。
因此，在银屑病关节炎中，慢性疼痛可能不仅反映残留的关节病理，还反映了适应不良的脑免疫相互作用，这种作用会延续炎症并放大疼痛处理。 这个尚未充分探索的病理生理循环构成了银屑病关节炎和其他IMIDs中一个关键未满足的治疗靶点。
银屑病关节炎相关疼痛仅部分由关节特异性炎症解释。 尽管现代免疫调节方案对外周炎症有极佳控制，但多达30%的患者仍报告致残性疼痛，因此构成了一个紧迫的未满足临床需求。
我们团队是首批证明CNS在其中起贡献作用以解释这一致残症状的研究者之一。 炎症性关节炎的神经影像学研究强调，下顶叶（IPL）是一个潜在的神经免疫枢纽：IPL灰质体积和功能连接性的改变与全身性炎症和疼痛相关，表明该区域可能整合伤害性和免疫信号。 这些发现与更广泛的证据一致，即IPL过度连接在慢性疼痛状况（如纤维肌痛）中观察到的促伤害性大脑网络中起作用。
因此，研究者提出，在银屑病关节炎中，IPL作为CNS和免疫系统之间的关键接口，通过适应不良的神经免疫信号传导导致持续性疼痛。 研究团队最近进行的一项可行性研究（Pro-BEPP）为这一机制提供了初步支持，表明单次左IPL靶向TMS减少了疼痛并调节了免疫活动，特别是降低了循环单核细胞中的STAT3磷酸化。 这些发现支持一种新的自上而下免疫调节模型，其中大脑活动的调节重新编程了全身性炎症反应。
鉴于疼痛网络的可塑性和单核细胞及CD8⁺ T细胞在银屑病关节炎发病机制中的免疫相关性，研究者假设靶向左IPL的rTMS（一种已在NHS中批准用于治疗耐药性抑郁症的方法）可以诱导持续的免疫适应并提供临床上有意义的疼痛缓解。 通过将神经调节与免疫分析相结合，本研究旨在生成机制可行性数据，以确立rTMS作为银屑病关节炎持续性疼痛的一种基于生物学的非药物干预。
研究者假设，左IPL在银屑病关节炎中作为神经免疫接口发挥作用，通过大脑和免疫系统之间的适应不良信号传导导致持续性疼痛。 具体而言，研究者提出，持续的IPL过度活动和与疼痛相关网络连接性的改变导致疼痛感知增强，即使外周炎症似乎得到良好控制。 这种脑免疫失调可能通过自上而下调节免疫细胞（如单核细胞和CD8⁺ T细胞，已知在银屑病关节炎发病机制中起关键作用）进一步维持或放大全身性炎症。
如果这个模型正确，那么靶向左IPL的rTMS将重新平衡大脑网络活动，并诱导免疫细胞信号传导的下游变化，特别是减少促炎标志物（例如STAT3磷酸化）。 研究者预计这将转化为疼痛和相关症状（如疲劳）的可测量改善，代表了一种解决银屑病关节炎持续性疼痛的新型神经调节方法。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Maxine Arnott, BSc
- 电话号码：07890 059695
- 邮箱：Maxine.Arnott@glasgow.ac.uk
研究联系人备份
- 姓名：Neil Basu, MD
- 邮箱：Neil.Basu@glasgow.ac.uk
学习地点
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Scotland
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Glasgow、Scotland、英国、G51 4TF
- Queen Elizabeth University Hospital
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接触：
- Maxine Arnott
- 邮箱：maxine.arnott@glasgow.ac.uk
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首席研究员：
- Flavia Sunzini, MD
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副研究员：
- Neil Basu, MD
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副研究员：
- Edwin Robertson, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 成人年龄 ≥18岁 ≤75岁
- 根据CASPAR（银屑病关节炎分类标准）诊断为PsA
- 低疾病活动度（临床活动性肿胀关节不超过一个）或缓解期
- 慢性疼痛至少持续3个月且VAS（视觉模拟量表）疼痛评分≥30毫米
- 入组前保持稳定治疗≥3个月
- 能够并愿意在研究期间维持药物治疗
- 能够接受MRI和TMS检查程序
排除标准：
- 无法提供书面知情同意
- 严重身体功能障碍（例如失明、耳聋、截瘫）怀孕、计划怀孕或哺乳期
- 严重幽闭恐惧症无法进行MRI检查
- MRI禁忌症（例如金属植入物/心脏起搏器）
- TMS禁忌症（例如癫痫病史）
- 严重感染包括败血症、结核病及机会性感染（如侵袭性真菌感染）
- 主要干扰性神经系统疾病包括多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、帕金森病、阿尔茨海默病
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：rTMS（左侧顶下小叶）
参与者接受针对左侧下顶叶（L-IPL）的主动重复经颅磁刺激（rTMS）。
刺激参数为10赫兹、静息运动阈值的90%、每次治疗1200个脉冲，在4周内进行12次治疗。
该组别旨在评估对L-IPL的神经调节是否会改变免疫信号传导并减轻银屑病关节炎的持续性疼痛。
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以10赫兹频率、静息运动阈值的90%、每次1200个脉冲，向左侧顶下小叶进行rTMS治疗，共12次，为期4周。
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假比较器：rTMS（顶点刺激）
参与者接受针对颅顶的控制性rTMS，该部位预计不会调节与疼痛相关的神经免疫通路。
刺激参数与主动组相同（10 Hz、90%静息运动阈值、每次1200个脉冲、4周内12次治疗）。
该组用于控制rTMS的非特异性效应，包括感觉体验和参与者期望。
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使用与主动治疗组相同的刺激参数，将rTMS传递至颅顶点，作为对照条件。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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循环单核细胞中STAT3磷酸化的变化
大体时间：第1周至第4周
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评估针对左顶下小叶（L-IPL）的重复经颅磁刺激（rTMS）对免疫系统的影响；具体而言，通过流式细胞术评估在针对L-IPL的rTMS前后（与对照（顶点刺激）条件相比）循环单核细胞内信号传导的变化，主要是STAT3磷酸化水平的变化。
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第1周至第4周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过转录组学检测（RNA-seq）分析循环免疫细胞、单核细胞和CD8+ T细胞的基因表达变化。
大体时间：第1周至第4周
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通过RNA测序评估治疗相关的免疫细胞基因表达变化，测量循环单核细胞和CD8⁺ T细胞的转录组学特征变化。
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第1周至第4周
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通过使用靶向切割与标签化技术（CUT&TAG测定法）研究其表观遗传谱变化，分析单核细胞和CD8+ T细胞中训练免疫设定点的变化。
大体时间：第1周至第4周
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通过使用靶向切割与标签化(CUT&Tag)进行表观遗传分析，研究循环单核细胞和CD8+T细胞中训练免疫设定点的变化。
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第1周至第4周
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通过疼痛数字评分量表测量的疼痛严重程度变化。
大体时间：第1周至第4周
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通过数字评分量表（0-10）评估的疼痛严重程度变化，其中0表示无疼痛，10表示可以想象的最严重疼痛。
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第1周至第4周
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作为美国风湿病学会纤维肌痛量表一部分，通过广泛性疼痛测量的疼痛严重程度变化。
大体时间：第 1 周至第 4 周
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根据美国风湿病学会纤维肌痛标准，使用广泛性疼痛指数（0-19分）评估的疼痛严重程度变化，分数越高表明身体疼痛区域越多。
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第 1 周至第 4 周
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根据PROMIS-疲劳量表测量的潜在疼痛混杂因素变化。
大体时间：第1周至第4周
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使用患者报告结局测量信息系统 - 疲劳量表（PROMIS-Fatigue）测量的疲劳严重程度变化，以标准化T分数（均值50，标准差10）报告，其中分数越高表示疲劳程度越严重，分数越低反映疲劳程度越轻
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第1周至第4周
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根据PROMIS-抑郁量表测量的潜在疼痛混杂因素的变化。
大体时间：第1周至第4周
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通过患者报告结局测量信息系统-抑郁量表（PROMIS-Depression）测量的抑郁症状变化，报告为标准化T分数（均值50，标准差10），分数越高表明抑郁症状越严重。
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第1周至第4周
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通过PROMIS睡眠相关障碍量表测量的假定疼痛混杂因素的变化。
大体时间：第1周至第4周
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使用患者报告结局测量信息系统 - 睡眠相关损伤（PROMIS - 睡眠相关损伤）量表测量的睡眠相关损伤变化，报告为标准化T分数（平均值50，标准差10），分数越高反映因睡眠不良导致的睡眠障碍和功能损伤越严重。
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第1周至第4周
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通过PROMIS-身体功能简表测量的假定疼痛混杂因素变化。
大体时间：第1周至第4周
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通过患者报告结局测量信息系统-身体功能（PROMIS Physical Functioning）量表测量的身体功能变化，以标准化T分数（均值50，标准差10）报告。
分数越高表示身体功能越好，分数越低则反映功能受限越严重。
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第1周至第4周
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通过PROMIS疼痛干扰量表测量的潜在疼痛混杂因素的变化。
大体时间：第1周至第4周
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使用患者报告结局测量信息系统-疼痛干扰（PROMIS Pain Interference）量表测量的疼痛相关功能干扰变化，报告为标准化的T分数（均值50，标准差10），分数越高表明疼痛对日常活动的干扰越大。
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第1周至第4周
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通过银屑病关节炎疾病活动度（DAPSA）测量的PsA疾病活动度变化。
大体时间：第0周至第4周
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通过银屑病关节炎疾病活动度评分（DAPSA）测量的银屑病关节炎疾病活动度变化，该复合指数包含压痛和肿胀关节计数、患者疼痛评估、患者整体评估以及C反应蛋白。
评分越高表明疾病活动度越高。
标准疾病活动度分级为：缓解（≤4）、低度（>4-14）、中度（>14-28）和高度（>28）。
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第0周至第4周
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通过最小疾病活动度（MDA）测量的银屑病关节炎疾病活动度变化。
大体时间：第0周至第4周
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根据最小疾病活动度（MDA）标准评估的银屑病关节炎疾病活动度变化，该标准是基于七个领域（压痛关节计数、肿胀关节计数、患者疼痛、患者整体评估、皮肤受累、附着点炎和身体功能）的综合测量。
当参与者满足七项标准中的至少五项时，即被归类为达到MDA。
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第0周至第4周
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通过体表面积（BSA）测量的银屑病关节炎疾病活动度的变化。
大体时间：第0周至第4周
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使用体表面积（BSA）评估的银屑病疾病活动度变化，BSA可量化受银屑病影响的皮肤面积百分比，数值越高表示疾病累及范围越大。
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第0周至第4周
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血液中炎症细胞因子/趋化因子蛋白水平的变化。
大体时间：第1周至第4周
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通过检测基线时及干预期间每周采集的血样中炎症细胞因子和趋化因子循环蛋白水平的变化，评估治疗相关全身性炎症信号通路的改变。
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第1周至第4周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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关于EQ-5D生活质量评分的可行性数据。
大体时间：第1周和第4周
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通过完成EQ-5D问卷的参与者比例评估收集EuroQol-5D-5L问卷生活质量数据的可行性，该问卷需在研究要求的访视时完成。 EQ-5D-5L包括五个领域（行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁），每个领域按五个严重程度等级评分，可转换为一个范围从低于0到1.0的单一指数得分，得分越高表示与健康相关的生活质量越好。 |
第1周和第4周
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关于参与者依从性的可行性数据。
大体时间：第0周至第4周
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通过参与者在4周干预期内按计划参加的rTMS治疗访视比例评估其依从性的可行性，包括问卷和7天疼痛日记等中期评估的依从情况。
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第0周至第4周
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TMS耐受性的可行性数据。
大体时间：第1周至第4周
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通过记录4周干预期内每次研究访视中TMS相关不良事件的频率和严重程度，评估TMS耐受性的可行性。
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第1周至第4周
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关于方案完成率的可行性数据。
大体时间：第0周至第4周
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通过完成4周干预的参与者比例评估方案完成的可行性，定义为参加所需的rTMS治疗（最多允许两次缺席访视）并完成关键研究评估（问卷、血液采样和MRI）。
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第0周至第4周
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神经影像生物标志物：左顶下小叶与默认模式网络功能连接
大体时间：第1周至第4周
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采用静息态功能磁共振成像技术，评估左侧顶下小叶与默认模式网络之间的功能连接如何与治疗相关的疼痛严重程度和免疫标志物变化相关联，以确定临床和免疫学改善的神经影像学相关因素。
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第1周至第4周
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神经影像生物标志物：左侧顶下小叶与凸显网络功能连接
大体时间：第1周至第4周
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使用静息态功能磁共振成像识别临床和免疫学改善的神经影像学相关性，评估左侧顶下小叶与显著性网络之间的功能连接如何与治疗相关的疼痛严重程度和免疫标志物变化相关联。
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第1周至第4周
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神经影像生物标志物：左顶下小叶至脑岛功能连接
大体时间：第1周至第4周
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使用静息态功能磁共振成像，评估左侧顶下小叶与岛叶之间的功能连接如何与治疗相关的疼痛严重程度和免疫标志物变化相关联，以识别临床和免疫学改善的神经影像学相关因素。
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第1周至第4周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Flavia Sunzini, MD、University of Glasgow
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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