Przeprogramowanie osi mózg-układ odpornościowy w przewlekłym bólu przy użyciu przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w łuszczycowym zapaleniu stawów (REACT)

Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) to przewlekła immunologicznie zapalna choroba (IMID) charakteryzująca się bólem mięśniowo-szkieletowym, zapaleniem przyczepów ścięgnistych i zapaleniem błony maziowej. Podczas gdy postępy w terapiach immunomodulacyjnych poprawiły kontrolę stanu zapalnego, około jedna trzecia osób z PsA nadal zgłasza uporczywy ból pomimo osiągnięcia niskiej aktywności choroby według kryteriów klinicznych. To rozdzielenie między wykrywalnym stanem zapalnym a trwającym bólem sugeruje rolę mechanizmów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w utrzymywaniu się objawów. Pojawiające się dowody z badań neuroobrazowych podkreśliły płat ciemieniowy dolny (IPL) jako region mózgu zaangażowany zarówno w percepcję bólu, jak i sygnalizację immunologiczną. Wcześniejsze prace nad zapalnym zapaleniem stawów pokazują, że objętość istoty szarej IPL i łączność funkcjonalna korelują z obwodowym stanem zapalnym i bólem.

Te odkrycia sugerują, że IPL może działać jako neuroimmunologiczne centrum, integrujące bodźce nocyceptywne i modulujące percepcję bólu oraz funkcję immunologiczną poprzez szlaki sygnalizacyjne typu top-down. Ostatnie badania translacyjne w zakresie chorób nowotworowych, sercowo-naczyniowych i IMID ustaliły, że aktywność mózgu może kształtować obwodowe odpowiedzi immunologiczne, a tym samym wpływać na postęp choroby.

W PsA przewlekły ból może zatem odzwierciedlać nie tylko resztkową patologię stawów, ale także nieadaptacyjne interakcje mózg-immunologiczne, które utrwalają stan zapalny i wzmacniają przetwarzanie bólu. Ta słabo zbadana pętla patofizjologiczna stanowi krytyczny, niezaspokojony cel terapeutyczny w PsA i innych IMID.

Ból związany z łuszczycowym zapaleniem stawów jest tylko częściowo wyjaśniony przez specyficzne zapalenie stawów. Pomimo doskonałej kontroli obwodowego stanu zapalnego przez współczesne reżimy immunomodulacyjne, nawet 30% pacjentów nadal zgłasza poziom bólu prowadzący do niepełnosprawności, co stanowi pilną, niezaspokojoną potrzebę kliniczną.

Nasza grupa była jednymi z pierwszych, którzy udowodnili udział OUN jako wyjaśnienie tego wyniszczającego objawu. Badania neuroobrazowe w zapalnym zapaleniu stawów podkreśliły płat ciemieniowy dolny (IPL) jako potencjalne neuroimmunologiczne centrum: zmieniona objętość istoty szarej IPL i łączność funkcjonalna zostały powiązane zarówno z ogólnoustrojowym stanem zapalnym, jak i bólem, co sugeruje, że ten region może integrować sygnały nocyceptywne i immunologiczne. Te odkrycia są zgodne z szerszymi dowodami wskazującymi na hiperłączność IPL w pro-nocyceptywnych sieciach mózgowych obserwowanych w przewlekłych stanach bólowych, takich jak fibromialgia.

Badacze proponują zatem, że w PsA IPL działa jako kluczowy interfejs między OUN a układem immunologicznym, przyczyniając się do utrzymującego się bólu poprzez nieadaptacyjną sygnalizację neuroimmunologiczną. Niedawne badanie wykonalności (Pro-BEPP) przeprowadzone przez zespół badawczy dostarczyło wstępnego wsparcia dla tego mechanizmu, wykazując, że pojedyncza sesja TMS skierowana na L-IPL zmniejszyła ból i modulowała aktywność immunologiczną, szczególnie zmniejszając fosforylację STAT3 w krążących monocytach. Te odkrycia wspierają nowy model immunoregulacji typu top-down, w którym modulacja aktywności mózgu przeprogramowuje ogólnoustrojowe odpowiedzi zapalne.

Biorąc pod uwagę neuroplastyczność sieci bólowych i immunologiczne znaczenie monocytów i komórek T CD8⁺ w patogenezie PsA, badacze zakładają, że rTMS ukierunkowany na L-IPL (podejście już zatwierdzone w NHS w leczeniu depresji opornej na leczenie) może wywołać trwałą adaptację immunologiczną i zapewnić klinicznie znaczącą ulgę w bólu. Łącząc neuromodulację z profilowaniem immunologicznym, to badanie ma na celu wygenerowanie danych mechanistycznej wykonalności, aby ustanowić rTMS jako biologicznie uzasadnioną, nielekową interwencję w przypadku utrzymującego się bólu w PsA.

Badacze zakładają, że L-IPL funkcjonuje jako interfejs neuroimmunologiczny w PsA, przyczyniając się do utrzymującego się bólu poprzez nieadaptacyjną sygnalizację między mózgiem a układem immunologicznym. W szczególności badacze proponują, że trwająca nadaktywność IPL i zmieniona łączność z sieciami związanymi z bólem przyczyniają się do nasilonej percepcji bólu, nawet gdy obwodowy stan zapalny wydaje się dobrze kontrolowany. Ta dysregulacja mózg-immunologiczna może dalej utrzymywać lub wzmacniać ogólnoustrojowy stan zapalny poprzez modulację typu top-down komórek immunologicznych, takich jak monocyty i komórek T CD8⁺, które, jak wiadomo, odgrywają kluczowe role w patogenezie PsA.

Jeśli ten model jest poprawny, to rTMS ukierunkowany na lewy IPL zrównoważy aktywność sieci mózgowych i wywoła zmiany w sygnalizacji komórek immunologicznych, szczególnie zmniejszając markery prozapalne (np. fosforylację STAT3). Badacze spodziewają się, że przełoży się to na mierzalną poprawę bólu i związanych z nim objawów, takich jak zmęczenie, reprezentując nowe podejście neuromodulacyjne do adresowania utrzymującego się bólu w PsA.