Reconfigurando o Eixo Cérebro-Imunidade para a Dor Crónica Utilizando Estimulação Magnética Transcraniana na Artrite Psoriática (REACT)

A artrite psoriásica (APs) é uma doença inflamatória crónica mediada pelo sistema imunitário (DIMI), caracterizada por dor musculoesquelética, entesite e sinovite. Embora os avanços nas terapias imunomoduladoras tenham melhorado o controlo da inflamação, aproximadamente um terço das pessoas com APs continuam a reportar dor persistente, apesar de atingirem baixa atividade da doença segundo critérios clínicos. Esta dissociação entre a inflamação detetável e a dor persistente sugere um papel dos mecanismos do sistema nervoso central (SNC) na persistência dos sintomas. Evidências emergentes de estudos de neuroimagem destacaram o lóbulo parietal inferior (LPI) como uma região cerebral implicada tanto na perceção da dor como na sinalização imunitária. Trabalhos anteriores em artrite inflamatória mostram que o volume de substância cinzenta e a conectividade funcional do LPI se correlacionam com a inflamação periférica e a dor.

Estes achados sugerem que o LPI pode atuar como um centro neuroimunitário, integrando o input nociceptivo e modulando a perceção da dor e a função imunitária através de vias de sinalização descendentes. Investigação translacional recente em cancro, doenças cardiovasculares e DIMI estabeleceu que a atividade cerebral pode moldar as respostas imunitárias periféricas e, assim, influenciar a progressão da doença.

Na APs, a dor crónica pode, portanto, refletir não apenas patologia articular residual, mas também interações cérebro-imunitárias mal adaptativas que perpetuam a inflamação e amplificam o processamento da dor. Este circuito fisiopatológico pouco explorado constitui um alvo terapêutico crítico e não satisfeito na APs e noutras DIMI.

A dor relacionada com a artrite psoriásica é apenas parcialmente explicada pela inflamação articular específica. Apesar do excelente controlo da inflamação periférica pelos regimes imunomoduladores contemporâneos, até 30% dos doentes continuam a reportar níveis incapacitantes de dor, constituindo assim uma necessidade clínica urgente e não satisfeita.

O nosso grupo foi dos primeiros a evidenciar um papel contributivo do SNC como explicação para este sintoma debilitante. Estudos de neuroimagem em artrite inflamatória destacaram o lóbulo parietal inferior (LPI) como um potencial centro neuroimunitário: alterações no volume de substância cinzenta e na conectividade funcional do LPI foram associadas tanto à inflamação sistémica como à dor, sugerindo que esta região pode integrar sinais nociceptivos e imunitários. Estes achados são consistentes com evidências mais amplas que implicam a hiperconectividade do LPI em redes cerebrais pronociceptivas observadas em condições de dor crónica, como a fibromialgia.

Os investigadores propõem, portanto, que na APs, o LPI atua como uma interface-chave entre o SNC e o sistema imunitário, contribuindo para a dor persistente através de sinalização neuroimunitária mal adaptativa. Um estudo de viabilidade recente (Pro-BEPP) conduzido pela equipa de investigação forneceu suporte preliminar para este mecanismo, demonstrando que uma única sessão de TMS direcionada ao LPI esquerdo reduziu a dor e modulou a atividade imunitária, diminuindo especificamente a fosforilação de STAT3 em monócitos circulantes. Estes achados suportam um novo modelo de regulação imunitária descendente, no qual a modulação da atividade cerebral reprograma as respostas inflamatórias sistémicas.

Dada a neuroplasticidade das redes da dor e a relevância imunológica dos monócitos e células T CD8⁺ na patogénese da APs, os investigadores hipotetizam que a rTMS direcionada ao LPI esquerdo (uma abordagem já aprovada no SNS para depressão resistente ao tratamento) pode induzir adaptação imunitária sustentada e fornecer alívio da dor clinicamente significativo. Ao combinar neuromodulação com perfil imunológico, este estudo visa gerar dados de viabilidade mecanicistas para estabelecer a rTMS como uma intervenção não farmacológica e biologicamente fundamentada para a dor persistente na APs.

Os investigadores hipotetizam que o LPI esquerdo funciona como uma interface neuroimunitária na APs, contribuindo para a dor persistente através de sinalização mal adaptativa entre o cérebro e o sistema imunitário. Especificamente, os investigadores propõem que a hiperatividade contínua do LPI e a conectividade alterada com redes relacionadas com a dor contribuem para uma perceção de dor aumentada, mesmo quando a inflamação periférica parece bem controlada. Esta desregulação cérebro-imunitária pode ainda sustentar ou amplificar a inflamação sistémica através da modulação descendente de células imunitárias, como monócitos e células T CD8⁺, que são conhecidas por desempenhar papéis-chave na patogénese da APs.

Se este modelo estiver correto, então a rTMS direcionada ao LPI esquerdo reequilibrará a atividade da rede cerebral e induzirá alterações subsequentes na sinalização de células imunitárias, particularmente reduzindo marcadores pró-inflamatórios (por exemplo, fosforilação de STAT3). Os investigadores esperam que isto se traduza em melhorias mensuráveis na dor e em sintomas relacionados, como a fadiga, representando uma nova abordagem neuromodulatória para abordar a dor persistente na APs.