评估APR-2020在RPS19缺陷型Diamond-Blackfan贫血儿科及青少年受试者中的安全性、耐受性和疗效
一项关于APR 2020的1期、开放标签、单臂研究，通过移植经CLIN LV EFS coRPS19 PRE*转导的自体CD34+干细胞，治疗输血依赖型、类固醇耐药性RPS19缺陷型戴-布二氏贫血症的儿童和青少年患者（APR-2020）
简要总结
本临床试验旨在了解APR-2020是否安全，以及是否有助于治疗青少年和儿童的戴-布二氏贫血症（DBA）。 其主要目标是回答以下问题：
- APR-2020是否安全且耐受性良好？
- APR-2020是否能改变或纠正导致DBA的潜在遗传状况？
- APR-2020是否能减少或消除输血需求，和/或恢复受DBA影响的某些血液指标？
参与者将：
- 接受一次药物输注。
- 进行两轮细胞采集程序，其中将使用参与者自身的细胞来制造其个性化的治疗产品。
- 最初需返回诊所进行为期两年的随访，随访间隔逐渐延长。
研究概览
详细说明
这项开放标签、单臂研究评估了APR-2020在输血依赖、类固醇耐药且RPS19缺陷的儿童和青少年钻石-布莱克范贫血（DBA）患者中的安全性和有效性。
疾病背景：DBA是一种先天性骨髓衰竭综合征，其特征是继发于选择性红细胞发育不全的早发性低增生性贫血。主要的血液学表现是在白细胞和血小板计数正常的情况下出现严重的正色素性大细胞性贫血。大约90%的受影响个体在出生后第一年内出现血液学异常；临床表现的中位年龄约为2个月，诊断的中位年龄为3个月（Sieff 2023）。
基因型-表型数据表明，分子亚型内部和之间存在显著的临床异质性。因此，术语“DBA综合征”已被采用，以反映更广泛的表型谱，包括经典DBA（估计发病率为每百万活产5至10例，无显著性别偏好）以及非经典或衰减型表现。大多数患者表现出网织红细胞减少性（低再生性）贫血，与红细胞祖细胞分化和成熟受损一致，伴或不伴相关的先天性异常或生长异常（Vlachos等人，2018）。
DBA主要由编码核糖体蛋白（RPs）的基因杂合致病性变异引起，导致核糖体单倍体不足和核糖体生物合成缺陷。最常涉及的基因包括RPS19（25-30%）、RPL5（7-12%）、RPS26（6-9%）、RPL11（5-7%）、RPS24（2-3%）和RPS10（1-3%）。其他RP基因变异已被发现，频率较低（Sieff 2023；Wlodarski等人，2024）。RPS19仍然是DBA中最常见的突变基因（Da Costa等人，2020；Sieff 2023；Wlodarski等人，2024）。与非核糖体蛋白基因相关的罕见致病性变异（如GATA1、TSR2和EPO）也与DBA样表型有关，但总共占不到1%的病例（Da Costa等人，2020；Wlodarski等人，2024）。
符合本研究纳入条件的患者已确诊为DBA，且归因于RPS19的致病性变异。
研究人群：该方案将招募4名经基因确认的RPS19缺陷DBA受试者，这些受试者表现出输血依赖、皮质类固醇难治性疾病。
研究药物：研究药物APR-2020是一种基因疗法，由从RPS19缺陷DBA受试者动员的外周血（PB）中提取的自体分化簇（CD）34+造血干细胞和祖细胞（HSPCs）组成。这些CD34+细胞将在体外暴露于申办方的高度纯化和浓缩的第三代自失活（SIN）慢病毒载体（LVV），该载体提供功能性RPS19基因。
APR-2020的疗效通过在RPS19缺陷DBA小鼠模型中拯救DBA表型，以及使用Apriligen专有载体在体外和体内将RPS19基因转移到RPS19缺陷小鼠造血干细胞和祖细胞中得到证明（Liu等人，2022）。
APR-2020旨在补充DBA患者RPS19基因表达的单倍体不足。APR-2020提供具有适应性优势的基因校正多能祖细胞，预计无需清髓预处理即可实现校正细胞的植入和克隆扩增，从而消除这一脆弱儿科人群中与预处理相关的毒性。上述临床前研究生成的数据支持在不进行任何基因毒性预处理的情况下评估APR-2020（Dahl等人，2021；Garelli等人，2019；Yoshida等人，2025）。
RPS19蛋白的表达有可能恢复受损的红细胞分化和红细胞祖细胞增殖，从而可能消除对红细胞输注的需求。APR-2020输注后，转导的CD34+ HSPCs预计将在骨髓中植入，这通过RPS19的存在和载体拷贝数（VCN）来测量。
健康的红细胞祖细胞具有显著增加红细胞输出的能力：在健康个体中，红细胞生成率可增加超过10倍以应对需求增加，涉及组织缺氧和促红细胞生成素产生增加等生理信号（Flygare等人，2011；Peslak等人，2012）。凭借这10倍的过剩能力，仅10%的健康基因校正红细胞祖细胞可能足以维持健康的红细胞生成。
免疫匹配的DBA小鼠模型可通过健康干细胞移植无需预处理治愈：已证明在RPL11和RPS19缺陷小鼠模型中，在造血干细胞移植前使用非基因毒性抗体预处理成功纠正疾病（Dahl等人，2021；Swartzrock等人，2024）。这些研究表明，即使供体植入极少，无预处理移植也能有效使DBA小鼠的血红蛋白水平正常化。
此外，Freiman等人2025年的分子疗效报告表明，DBA患者的多能祖细胞中诱导了促凋亡基因表达程序，该程序在基因治疗后显著下调。这表明表达RPS19的APR-2020衍生多能祖细胞将比未校正祖细胞具有健康的适应性优势，即使没有清髓预处理也能选择性扩增。另外，Venugopal等人2017年记录了一例DBA患者中自我回复突变部分纠正血液表型的病例。独立出现的回复事件扩增表明其比缺陷细胞群具有选择性优势，可能有助于纠正表型缺陷。这一临床病例提供了真实世界的验证，即仅一小部分造血干细胞的回复即可实现显著的临床改善，支持APR-2020基因疗法的非清髓方法。
总的来说，这些发现为最初尝试APR-2020基因疗法而不进行基因毒性预处理提供了强有力的科学依据。这些证据表明，由于校正细胞的选择性优势、红细胞祖细胞的扩增能力以及即使是低水平RPS19表达在拯救细胞功能方面的有效性，即使有限的基因校正细胞植入也能为DBA提供临床益处；这种方法优先考虑患者安全，避免与清髓预处理相关的严重风险，包括器官毒性、不孕症和继发性恶性肿瘤，同时仍提供治疗益处的潜力。
在RPS19相关DBA中，单等位基因功能丧失导致的单倍体不足引起核糖体生物合成缺陷和红细胞衰竭。因此，基于基因干预后循环网织红细胞的出现意味着体内转基因表达成功和红细胞祖细胞功能拯救。
基于网织红细胞的反应标准是恢复内源性红细胞生成的直接衡量指标，并作为早期生物标志物，先于并预测随后的血红蛋白增加（Wlodarski等人，2024）。由于DBA的特征是红细胞祖细胞增殖和分化的原发性缺陷，红细胞生成受损发生在网织红细胞形成之前。因此，合格受试者的基线网织红细胞计数预计会显著减少或几乎不存在。基于这些原因，申办方认为网织红细胞的出现是APR-2020治疗后治疗活性的关键早期指标，代表红细胞生成的机制性纠正和随后血红蛋白恢复的先导信号。
临床意义：这项研究代表了一种潜在变革性的方法，针对输血依赖、类固醇耐药的RPS19缺陷DBA患者，这些患者目前面临终身输血依赖及相关铁过载，或高风险异基因造血干细胞移植作为唯一替代方案。非基因毒性预处理策略与自体基因疗法相结合，如果成功，可能为遗传性骨髓衰竭综合征的基因疗法建立新范式，其中校正细胞具有内在选择性优势。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Nova Silver
- 电话号码：617-306-3020
- 邮箱：nsilver@apriligen.com
学习地点
-
-
California
-
Stanford、California、美国、94304
- 招聘中
- Stanford University - Stanford Children's Health
-
接触：
- Research Nurse
- 电话号码：650-724-6055
- 邮箱：scgt_clinical_trials_office@lists.stanford.edu
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- 招聘中
- Boston Children's Hospital
-
接触：
- Emily Morris
- 电话号码：617-632-1954
- 邮箱：gene.therapy@childrens.harvard.edu
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
关键纳入标准：
- 确诊为RPS19缺陷型DBA。
- 受试者或法定授权代表签署知情同意书。
- 骨髓分析显示除RPS19缺陷型DBA外细胞遗传学正常。
- 受试者年龄在2至18岁之间（含边界值）。
- 符合DBA异基因骨髓或干细胞移植资格（非危重性心脏和肝脏铁过载）。
- 皮质类固醇耐药
- 输血依赖性贫血
- 愿意返回进行长期随访
- 肾功能和肺功能充足
- 能够接受造血干细胞移植动员和单采术程序。
关键排除标准：
- 存在合适且同意捐献的HLA全相合同胞供者。
- 病毒血清学检测阳性。
- 具有临床意义的活动性细菌、病毒或真菌感染。
- 任何既往或当前恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常综合征（治愈性切除治疗除外，例如原位鳞状细胞癌）。
- 造血细胞存在任何值得关注的分子或细胞遗传学异常。
- 既往接受过异基因移植或基因治疗。
- 直系亲属患有已知或疑似家族性癌症综合征（包括但不限于乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌，DBA除外）。
- 根据研究者评估，患有可能影响受试者参与研究能力的显著精神障碍。
- 根据研究者判断，存在复杂的同种免疫史。
- 哺乳期/母乳喂养女性，或计划在APR-2020输注后6个月内进行母乳喂养。
- 不愿在研究期间采取高效避孕措施的育龄男性和女性。
- 筛查时血清妊娠试验阳性或计划在研究期间怀孕的女性。
- 存在肝脏疾病，表现为磁共振成像显示危重性铁过载。
- 心脏病或1型糖尿病。
- 根据研究者评估，存在显著肺动脉高压证据。
- 根据研究者判断，存在任何其他导致受试者不符合HSCT资格的状况。
- 存在干细胞或骨髓抽吸、动员或采集的禁忌症，包括对非格司亭或普乐沙福过敏。
- 当前正在参与另一项研究性药物试验，或在入组研究前90天内接受过研究性药物或程序。
- 身体或情绪状况导致无法提供知情同意、遵守方案或进行充分随访。
- 研究者评估认为受试者或其父母将不遵守研究方案中概述的研究程序。
- 正在使用禁用药物。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：2020年4月
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该药品（DP）被指定为APR-2020，由从每位患有RPS19缺陷型DBA的临床患者体内获取的自体人类CD34+细胞组成，这些细胞已通过体外转导方式与药物成分结合。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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APR-2020方案定义的剂量限制性毒性（DLT）发生率
大体时间：30天
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30天
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网织红细胞分数高于基线值，且在4周内连续3次测量中网织红细胞增加持续保持
大体时间：24个月
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基线定义为2020年4月输注前3次测量的平均值
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24个月
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Incidence and severity of treatment emergent adverse events (TEAEs), assessed by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)
大体时间：24 Months
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24 Months
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Monitoring laboratory parameters, frequency and severity of TEAEs, assessed by the NCI CTCAE
大体时间：24 Months
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24 Months
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Proportion of subjects with a hemoglobin level of ≥ 8 g/dL starting 90 days after the last RBC transfusion, sustained over 2 consecutive measurements that are approximately 1 month apart
大体时间：24 Months
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24 Months
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗相关死亡率的发生率
大体时间：100天、1年和2年
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100天、1年和2年
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铁螯合治疗频率和/或剂量相对于基线的变化
大体时间：12 和 24 个月
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12 和 24 个月
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心脏和肝组织铁储存的基线变化
大体时间：6、12 和 24 个月
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6、12 和 24 个月
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生活质量调查中受试者与家属回答较基线的变化
大体时间：12个月
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PedsQL™ 血液学/肿瘤学及家庭影响量表
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12个月
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基线红系祖细胞变化
大体时间：6 个月和 24 个月
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6 个月和 24 个月
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Number of subjects who achieve engraftment
大体时间：24 Months
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Engraftment is defined by:
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24 Months
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Change from baseline in vector copy number
大体时间：24 Months
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Peripheral blood monthly for the first 6 months, then every 3 months for 2 years. Bone marrow at 6 and 24 months post treatment. |
24 Months
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Vlachos A, Osorio DS, Atsidaftos E, Kang J, Lababidi ML, Seiden HS, Gruber D, Glader BE, Onel K, Farrar JE, Bodine DM, Aspesi A, Dianzani I, Ramenghi U, Ellis SR, Lipton JM. Increased Prevalence of Congenital Heart Disease in Children With Diamond Blackfan Anemia Suggests Unrecognized Diamond Blackfan Anemia as a Cause of Congenital Heart Disease in the General Population: A Report of the Diamond Blackfan Anemia Registry. Circ Genom Precis Med. 2018 May;11(5):e002044. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.117.002044. No abstract available.
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- Garelli E, Quarello P, Giorgio E, Carando A, Menegatti E, Mancini C, Di Gregorio E, Crescenzio N, Palumbo O, Carella M, Dimartino P, Pippucci T, Dianzani I, Ramenghi U, Brusco A. Spontaneous remission in a Diamond-Blackfan anaemia patient due to a revertant uniparental disomy ablating a de novo RPS19 mutation. Br J Haematol. 2019 Jun;185(5):994-998. doi: 10.1111/bjh.15688. Epub 2018 Nov 20. No abstract available.
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- Liu Y, Dahl M, Debnath S, Rothe M, Smith EM, Grahn THM, Warsi S, Chen J, Flygare J, Schambach A, Karlsson S. Successful gene therapy of Diamond-Blackfan anemia in a mouse model and human CD34+ cord blood hematopoietic stem cells using a clinically applicable lentiviral vector. Haematologica. 2022 Feb 1;107(2):446-456. doi: 10.3324/haematol.2020.269142.
- Moreno-Carranza B, Gentsch M, Stein S, Schambach A, Santilli G, Rudolf E, Ryser MF, Haria S, Thrasher AJ, Baum C, Brenner S, Grez M. Transgene optimization significantly improves SIN vector titers, gp91phox expression and reconstitution of superoxide production in X-CGD cells. Gene Ther. 2009 Jan;16(1):111-8. doi: 10.1038/gt.2008.143. Epub 2008 Sep 11.
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- Yoshida M, Bhoopala, S, Toki T, et al. Polyclonal somatic gene rescue via uniparental disomy confers multilineage hematopoietic potential in treatment-independent patients with DBA syndrome. Blood 2025;146(1):746.
- Venugopal P, Moore S, Lawrence DM, George AJ, Hannan RD, Bray SC, To LB, D'Andrea RJ, Feng J, Tirimacco A, Yeoman AL, Young CC, Fine M, Schreiber AW, Hahn CN, Barnett C, Saxon B, Scott HS. Self-reverting mutations partially correct the blood phenotype in a Diamond Blackfan anemia patient. Haematologica. 2017 Dec;102(12):e506-e509. doi: 10.3324/haematol.2017.166678. Epub 2017 Sep 29. No abstract available.
- Wlodarski MW, Vlachos A, Farrar JE, Da Costa LM, Kattamis A, Dianzani I, Belendez C, Unal S, Tamary H, Pasauliene R, Pospisilova D, de la Fuente J, Iskander D, Wolfe L, Liu JM, Shimamura A, Albrecht K, Lausen B, Bechensteen AG, Tedgard U, Puzik A, Quarello P, Ramenghi U, Bartels M, Hengartner H, Farah RA, Al Saleh M, Hamidieh AA, Yang W, Ito E, Kook H, Ovsyannikova G, Kager L, Gleizes PE, Dalle JH, Strahm B, Niemeyer CM, Lipton JM, Leblanc TM; international Diamond-Blackfan anaemia syndrome guideline panel. Diagnosis, treatment, and surveillance of Diamond-Blackfan anaemia syndrome: international consensus statement. Lancet Haematol. 2024 May;11(5):e368-e382. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00063-2.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- APR-2020-001
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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