Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

APR-2020:n turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon arviointi lapsilla ja nuorilla, joilla on RPS19-puutteeseen liittyvä Diamond-Blackfan-anemia

sunnuntai 19. heinäkuuta 2026 päivittänyt: Apriligen, Inc.

Vaiheen 1, avoimen leiman, yksisuuntainen tutkimus APR 2020:sta verensiirrosta riippuvaisilla, steroidiresistenttisilla lapsilla ja nuorilla, joilla on RPS19-puutteinen Diamond-Blackfanin anemia, autologisten CD34+ kantasolujen siirrolla, jotka on transduktoitu CLIN LV EFS coRPS19 PRE*:lla (APR-2020)

Lyhyt yhteenveto

Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko APR-2020 turvallinen ja voiko se auttaa hoitamaan Diamond-Blackfan anemiaa (DBA) nuorilla ja lapsilla. Pääkysymykset, joihin tutkimus pyrkii vastaamaan, ovat:

  • Onko APR-2020 turvallinen ja hyvin siedetty?
  • Muokkaako tai korjaako APR-2020 taustalla olevaa geneettistä tilaa, joka aiheuttaa DBA:n?
  • Vähentääkö APR-2020 verensiirtojen tarvetta ja/tai palauttaako se tiettyjä DBA:n vaikutuksesta kärsineitä veriarvoja?

Osallistujat:

  • Ovat ottamassa lääkettä kerran infuusiona.
  • Läpikäyvät kaksi kierrosta solukorjuumenettelyä, jossa heidän omia solujaan käytetään heidän oman osallistujakohtaisen tuotteen valmistuksessa.
  • Palautuvat aluksi klinikalle kahden vuoden seurantaan yhä harvempien väliaikojen välein.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tämä avoimen leiman, yksihaarainen tutkimus arvioi APR-2020:n turvallisuutta ja tehoa verensiirrosta riippuvaisilla, steroidiresistenttisilla lapsi- ja nuoripotilailla, joilla on RPS19-puutteeseen liittyvä Diamond-Blackfan-anemia (DBA).

Taustaa: DBA on synnynnäinen luuydinvaurio-oireyhtymä, jolle on ominaista varhainen alkuinen hypoplastinen anemia, joka johtuu valikoivasta erytroidisesta aplasiasta. Keskeinen hematologinen ilmenemismuoto on vakava normokrominen, makrosyyttinen anemia, jossa leukosyytti- ja trombosyyttimäärät ovat säilyneet. Noin 90 % sairastuneista ilmenee hematologisia poikkeamia elämän ensimmäisen vuoden aikana; keskimääräinen ikä kliinisessä esiintymisessä on noin 2 kuukautta, ja keskimääräinen diagnoosikika on 3 kuukautta (Sieff 2023).

Genotyyppi-fenotyyppi-tiedot osoittavat merkittävää kliinistä heterogeenisuutta molemmissa molekyylityypeissä ja niiden välillä. Tästä syystä termiä DBA-oireyhtymä on otettu käyttöön kuvaamaan laajempaa fenotyyppistä kirjoa, joka kattaa klassisen DBA:n – jonka arvioidaan esiintyvän 5–10 tapauksena miljoonaa syntymää kohden ilman merkittävää sukupuoliväristymää – sekä ei-klassisia tai lievempiä ilmenemismuotoja. Useimmat potilaat osoittavat retikulosyyttipuutteista (hyporegeneratiivista) anemiaa, mikä on yhteneväistä heikentyneen erytroidisen esiasteiden erilaistumisen ja kypsymisen kanssa, joko ilman tai yhdessä synnynnäisten poikkeamien tai kasvuhäiriöiden kanssa (Vlachos et al. 2018).

DBA:n pääasiallinen syy on heterotsygoottiset patogeeniset variantit ribosomiproteiineja koodaavissa geeneissä, mikä johtaa ribosomin haploiden puutteellisuuteen ja vialliseen ribosomibiogeneesiin. Useimmin osallisiksi joutuneet geenit sisältävät RPS19 (25–30 %), RPL5 (7–12 %), RPS26 (6–9 %), RPL11 (5–7 %), RPS24 (2–3 %) ja RPS10 (1–3 %). Muita RP-geenivariantteja on tunnistettu pienemmissä frekvensseissä (Sieff 2023; Wlodarski et al. 2024). RPS19 pysyy yleisimpänä mutatoituneena geeninä DBA:ssa (Da Costa et al. 2020; Sieff 2023; Wlodarski et al. 2024). Harvinaisia patogeenisia variantteja ei-ribosomiproteiinigeeneissä, jotka liittyvät DBA:n kaltaisiin fenotyyppeihin – kuten GATA1, TSR2 ja EPO – on myös kuvattu, mutta ne yhdessä vastaavat alle 1 % tapauksista (Da Costa et al. 2020; Wlodarski et al. 2024).

Tutkimukseen otettaviksi kelvollisilla potilailla on vahvistettu DBA-diagnoosi, joka johtuu RPS19:n patogeenisista varianteista.

Tutkimuspopulaatio: Pöytäkirjaan otetaan 4 koehenkilöä, joilla on geneettisesti vahvistettu RPS19-puutteeseen liittyvä DBA ja jotka osoittavat verensiirrosta riippuvaista, kortikosteroidiresistenttistä tautia.

Tutkimuslääke: Tutkimuslääke APR-2020 on geeniterapia, joka koostuu autologisista erilaistumisklusterin (CD)34+ hemopoietisista kantasoluista ja esiasteista (HSPC), jotka on peräisin mobilisoidusta perifeerisestä verestä (PB) RPS19-puutteeseen liittyvän DBA:n koehenkilöiltä. Nämä CD34+ solut altistetaan ex-vivossa Sponsorin erittäin puhdistetulle ja keskitetylle kolmannen sukupolven itse-inaktivoivalle (SIN) lentiviruksvektorille (LVV), joka tarjoaa toimivan RPS19-geenin.

APR-2020:n teho osoitettiin DBA-fenotyypin pelastuksella RPS19-puutteeseen liittyvässä DBA-hirimallissa sekä in vitro ja in vivo RPS19-geeninsiirrolla RPS19-puutteeseen liittyviin hiiren hemopoietisiin kantasoluihin ja esiasteisiin käyttäen Apriligenin omistamaa vektoria. (Liu et al. 2022).

APR-2020 on tarkoitettu täydentämään RPS19-geenin ilmentymisen haploiden puutteellisuutta DBA-potilailla. APR-2020 tarjoaa geenikorjatut monipotentit esiasteet, joilla on kuntoetua, mikä odotetaan mahdollistavan korjattujen solujen siirtymisen ja kloonisen laajenemisen ilman myeloablatiivista konditionointia, poistaen siten konditionointiin liittyvän myrkyllisyyden tässä haavoittuvassa lastiväestössä. Edellä mainitut prekliiniset tutkimukset tuottivat tietoja, jotka tukevat APR-2020:n arviointia ilman mitään genotoksisia konditionointeja. (Dahl et al. 2021; Garelli et al. 2019; Yoshida et al. 2025)

RPS19-proteiinin ilmentymisellä on mahdollisuus palauttaa heikentynyt erytroidinen erilaistuminen ja erytroidisten esiasteiden lisääntyminen, mikä mahdollisesti poistaa tarpeen punasolusiirroille. APR-2020-infuusion jälkeen transduoidut CD34+ HSPC:t odotetaan siirtyvän luuytimeen, mitä mitataan RPS19:n ja vektorikopioluvun (VCN) läsnäololla.

Terveillä erytroidisilla esiasteilla on merkittävä kyky lisätä punasolujen tuotantoa: Terveillä yksilöillä erytropoiesin määrää voidaan lisätä yli 10-kertaiseksi lisääntyneen kysynnän vastauksena, mukaan lukien fysiologiset signaalit kuten kudoshypoksia ja erytropoietiinin lisääntynyt tuotanto (Flygare et al. 2011, Peslak et al. 2012). Tämän 10-kertaisen ylikapasiteetin ansiosta on mahdollista, että vain 10 % terveen määrän geenikorjatuista erytroidisista esiasteista riittää ylläpitämään terveen erytropoiesin.

Immunologisesti yhteensopivia DBA-hirimalleja voidaan parantaa terveillä kantasolusiirroilla ilman konditionointia: Onnistunut tautikorjaus RPL11- ja RPS19-puutteeseen liittyvissä hirimalleissa käyttäen ei-genotoksista vastainepohjaista konditionointia ennen HSCT:ä on osoitettu (Dahl et al. 2021, Swartzrock et al. 2024). Nämä tutkimukset osoittivat, että jopa vähäisellä luovuttajan siirtymisellä, konditionoimaton siirto normalisoi tehokkaasti hemoglobiinitasot DBA-hirissä.

Lisäksi Freiman et al. 2025 molekyylitehokkuusraportti osoittaa pro-apoptoottisten geenien ilmentymisohjelmien indusoinnin monipotenttien esiasteiden joukossa DBA-potilailta, mikä merkitsevästi vähenee geeniterapian jälkeen. Tämä viittaa siihen, että APR-2020:sta peräisin olevat RPS19:ää ilmentävät monipotentit esiasteet saavat terveen kuntoedun korjaamattomiin esiasteisiin verrattuna, mahdollistaen valikoivan laajenemisen jopa ilman myeloablatiivista konditionointia. Lisäksi Venugopal et al. 2017 dokumentoi tapauksen itsestään kääntyvistä mutaatioista DBA-potilaalla, joka osittain korjasi verifenotyypin. Riippumattomasti syntyvien kääntymistapahtumien laajeneminen viittaa valikoivaan etuun vialliseen solupopulaatioon verrattuna, mikä todennäköisesti vaikuttaa fenotyyppisen vian korjaamiseen. Tämä kliininen tapaus tarjoaa todellisen maailman vahvistuksen, että kääntyminen vain osassa HSC:istä voi saavuttaa merkittävän kliinisen parannuksen, tukien ei-myeloablatiivista lähestymistapaa APR-2020-geeniterapialle.

Yhdessä nämä löydökset tarjoavat vahvan tieteellisen perustan aloittaa APR-2020-geeniterapia ilman genotoksista konditionointia. Yhtenevät todisteet osoittavat, että jopa rajoitettu geenikorjattujen solujen siirtyminen voi tarjota kliinistä hyötyä DBA:ssa korjattujen solujen valikoivan edun, erytroidisten esiasteiden vahvistuskyvyn ja jopa matalan tason RPS19-ilmentymisen tehokkuuden vuoksi solutoiminnan pelastamisessa; tämä lähestymistapa priorisoi potilasturvallisuutta välttämällä vakavat riskit, jotka liittyvät myeloablatiiviseen konditionointiin, mukaan lukien elimmyrkytys, hedelmättömyys ja sekundaariset pahanlaatuiset kasvaimet, tarjoten silti mahdollisuuden terapeuttiseen hyötyyn.

RPS19-liittyvässä DBA:ssa haploiden puutteellisuus, joka johtuu monoalleelisesta toimintahäviöstä, johtaa vialliseen ribosomibiogeneesiin ja erytroidiseen vajaatoimintaan. Siksi kiertävien retikulosyyttien ilmaantuminen geenipohjaisen interventtion jälkeen viittaa onnistuneeseen in vivo transgeenin ilmentymiseen ja erytroidisten esiasteiden toiminnalliseen pelastukseen.

Retikulosyyttipohjaiset vastauskriteerit toimivat suorana mittana palautetusta endogeenisestä erytropoiesista ja toimivat varhaisena biologisena merkkinä, joka edeltää ja ennustaa myöhempiä hemoglobiinin nousuja (Wlodarski et al. 2024). Koska DBA:lle on ominaista ensisijainen vika erytroidisten esiasteiden lisääntymisessä ja erilaistumisessa, heikentynyt punasolujen tuotanto tapahtuu retikulosyyttien muodostumisen yläpuolella. Tästä syystä kelvollisten koehenkilöiden perustason retikulosyyttimäärät odotetaan olevan syvästi alentuneita tai lähes puuttuvia. Näistä syistä Sponsor pitää retikulosyyttien ilmaantumista kriittisenä varhaisena indikaattorina terapeuttisesta aktiivisuudesta APR-2020-hoidon jälkeen, edustaen erytropoiesin mekaanista korjausta ja johtavaa signaalia myöhemmästä hemoglobiinin toipumisesta.

Kliininen merkitys: Tämä tutkimus edustaa mahdollisesti muuntavaa lähestymistapaa verensiirrosta riippuvaisille, steroidiresistenttisille RPS19-puutteeseen liittyvän DBA:n potilaille, jotka tällä hetkellä kohtaavat elinikäisen verensiirrosta riippuvuuden liittyvän rautakuormituksen kanssa, tai korkean riskin allogeenisen HSCT:n ainoina vaihtoehtoina. Ei-genotoksinen konditionointistrategia, yhdistettynä autologiseen geeniterapiaan, jos onnistunut, voisi luoda uuden paradigman geeniterapialle perinnöllisissä luuydinvaurio-oireyhtymissä, joissa korjatut solut omistavat sisäisen valikoivan edun.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

4

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Opiskelupaikat

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

  • Lapsi
  • Aikuinen

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Päälukukriteerit:

  1. Vahvistettu RPS19-puutteisen DBA:n diagnoosi.
  2. Potilaan tai laillisen edustajan allekirjoittama tietoon perustuva suostumus.
  3. Luustonäytteen analyysi, joka osoittaa normaalin sytogeneettisen profiilin RPS19-puutteisen DBA:n lisäksi.
  4. Potilaat ovat 2–18-vuotiaita (rajat mukaan lukien).
  5. Kelpoiset allogeeniseen luuydin- tai kantasolusiirtoon DBA:n hoidossa (ei-kriittinen sydän- ja maksarautakuormitus).
  6. Kortikosteroidiresistenssi.
  7. Verensiirrosta riippuva anemia.
  8. Halukkuus palata pitkäaikaiseen seurantaan.
  9. Riittävä munuais- ja keuhkotoiminta.
  10. Kykenevät hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) mobilisaatio- ja aferesismenettelyihin.

Päälukupoissulkukriteerit:

  1. Sopivan, suostuvan HLA-identtisen sisarusluovuttajan saatavuus.
  2. Positiivinen virusserologia.
  3. Kliinisesti merkittävä, aktiivinen bakteeri-, virus- tai sienitartunta.
  4. Mikä tahansa aiempi tai nykyinen syöpä, myeloproliferatiivinen häiriö tai myelodysplastinen oireyhtymä, paitsi silloin kun hoito oli parantava poisto (esim. in situ -levynsoluiskasvain).
  5. Mikä tahansa huolestuttava molekyyli- tai sytogeneettinen poikkeavuus hematopoieettisissa soluissa.
  6. Aiempi allogeeninen siirto tai geeniterapia.
  7. Lähisukulaisella, jolla on tunnettu tai epäilty perinnöllinen syöpäoireyhtymä (ml. rinta-, suolisto-, munasarja-, eturauhas- ja haimasyövät, mutta ei DBA).
  8. Merkittävän psyykkisen häiriön diagnoosi, joka tutkijan mielestä saattaa vaikuttaa potilaan kykyyn osallistua tutkimukseen.
  9. Monimutkaisen alloi-immunisaation historia tutkijan arvioimana.
  10. Naaraat, jotka imettävät tai aikovat imettää 6 kuukauden kuluessa APR-2020-infuusiosta.
  11. Miehet ja lisääntymiskykyiset naaraat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja tutkimuksen ajan.
  12. Naaraat, joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa tai jotka suunnittelevat raskaaksi tulemista tutkimusjakson aikana.
  13. Maksasairaus, jota osoittaa kriittinen rautakuormitus magneettikuvauksessa (MRI).
  14. Sydänsairaus tai tyypin 1 diabetes.
  15. Merkittävän keuhkovaltimon korkeapaineen osoituksia tutkijan arvioimana.
  16. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaasta kelvottoman HSCT:hen.
  17. Vastu-aihe kantasolu- tai luuydinnäytteenottoon, mobilisaatioon tai keräykseen, mukaan lukien allergiat filgrastimia tai plerixaforia vastaan.
  18. Osallistuu tällä hetkellä toiseen kokeelliseen lääketutkimukseen tai on saanut kokeellista tutkimuslääkettä tai -menettelyä 90 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
  19. Fyysinen tai emotionaalinen tila, joka estäisi tietoon perustuvan suostumuksen antamisen, protokollan noudattamisen tai riittävän seurannan.
  20. Tutkijan arvio, että potilas tai potilaan vanhemmat eivät noudata tutkimussuunnitelmassa kuvattuja tutkimusmenettelyjä.
  21. Kiellettyjen lääkkeiden käyttö.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: HUHTIKUU-2020
Biologinen: APR-2020
Lääkevalmiste (DP) on nimetty APR-2020:ksi ja se koostuu potilaskohtaisista ihmisen CD34+-soluista, jotka on peräisin kustakin kliinisestä potilaasta, joilla on RPS19-vajaus DBA:ssa, ja jotka on transduktoitu ex vivo lääkeaineella.
Muut nimet:
  • Soluterapia

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
APR-2020:n protokollamääriteltyjen annosrajoittavien myrkyllisyyksien (DLT) esiintyvyys
Aikaikkuna: 30 päivää
30 päivää
Osuus retikulosyytteistä, jotka ylittävät perusarvon, kun retikulosyytin kasvu säilyy kolmen peräkkäisen mittauksen ajan 4 viikon sisällä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
Perustaso määritellään kolmen ennen APR-2020-infuusiota tehdyn mittauksen keskiarvona
24 kuukautta
Incidence and severity of treatment emergent adverse events (TEAEs), assessed by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)
Aikaikkuna: 24 Months
24 Months
Monitoring laboratory parameters, frequency and severity of TEAEs, assessed by the NCI CTCAE
Aikaikkuna: 24 Months
24 Months
Proportion of subjects with a hemoglobin level of ≥ 8 g/dL starting 90 days after the last RBC transfusion, sustained over 2 consecutive measurements that are approximately 1 month apart
Aikaikkuna: 24 Months
24 Months

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Hoitoon liittyvän kuolleisuuden esiintyvyys
Aikaikkuna: 100 päivää, 1 vuosi ja 2 vuotta
100 päivää, 1 vuosi ja 2 vuotta
Muutos alkuarvosta raudan kelointihoidon tiheydessä ja/tai annostuksessa
Aikaikkuna: 12 ja 24 kuukautta
12 ja 24 kuukautta
Perusarvon muutos sydän- ja maksakudoksen rautavarastoissa
Aikaikkuna: 6, 12 ja 24 kuukautta
6, 12 ja 24 kuukautta
Muutos QoL-kyselyn perusarvosta koehenkilöiden ja perheen vastauksissa
Aikaikkuna: 12 Kuukautta
PedsQL(TM) hematologia/onkologia ja perheen vaikutus
12 Kuukautta
Muutos perustasosta erytroidisten esiasteisolujen osalta
Aikaikkuna: 6 ja 24 kuukautta
6 ja 24 kuukautta
Number of subjects who achieve engraftment
Aikaikkuna: 24 Months

Engraftment is defined by:

  1. Fraction of reticulocytes greater than the baseline value AND

  2. Any 1 of the following:

    1. ≥ 0.002 therapeutic vector copies per nucleated cell in bone marrow (BM); OR
    2. ≥ 0.002 therapeutic vector copies per nucleated cell in peripheral blood (PB)
24 Months
Change from baseline in vector copy number
Aikaikkuna: 24 Months

Peripheral blood monthly for the first 6 months, then every 3 months for 2 years.

Bone marrow at 6 and 24 months post treatment.
24 Months

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Apriligen, Inc.

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Torstai 16. huhtikuuta 2026

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Torstai 1. huhtikuuta 2027

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Perjantai 1. syyskuuta 2028

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 12. maaliskuuta 2026

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 12. maaliskuuta 2026

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Tiistai 17. maaliskuuta 2026

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Tiistai 21. heinäkuuta 2026

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Sunnuntai 19. heinäkuuta 2026

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. heinäkuuta 2026

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • APR-2020-001

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa