Farmakokinetická (PK) studie kombinace Indinaviru, Ritonaviru a Amprenaviru

SOUVISLOSTI: Antiretrovirové režimy (ARV) obsahující inhibitor proteázy (PI) se díky svým silným antivirovým účinkům staly jedním ze základních kamenů léčby HIV. Úspěch jejich použití byl však tlumen rostoucím výskytem rezistentních virových genových mutací s následným selháním léčby. Vzhledem k tomu, že dostupnost novějších antivirových látek s aktivitou proti rezistentním virovým kmenům je omezená, lékaři se stále více uchylují k terapii s duálním PI se zesíleným ritonavirem (RTV) k léčbě záchranných pacientů.

V přítomnosti RTV je metabolismus současně podávaných PI izoenzymem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) inhibován; vyšší hladiny léčiva v plazmě a tkáních jsou udržovány s menší variabilitou. Zlepšená farmakokinetika vede k prodloužené supresi virové replikace, včetně kmenů se střední fenotypovou rezistencí, což vede ke zlepšení terapeutických výsledků. RTV vylepšená duální PI terapie nabízí další výhody, protože se očekává, že kombinace PI s různými a nepřekrývajícími se mutačními vzory zpomalí vznik virové rezistence ve spojení s představou, že výběr rezistence na dvě nebo více látek může vyžadovat větší počet mutací, než je potřeba k překonání jednoho PI. Kromě toho tyto kombinované režimy často vedou ke snížení zátěže pilulkami, omezení jídla a mohou být spojeny s tolerovatelnějšími profily vedlejších účinků.

Z těchto důvodů se kombinace indinaviru (IDV) a fos-amprenaviru (fos-APV) s RTV jeví jako slibné pro záchrannou terapii, protože tyto dvě látky jsou farmakokineticky vylepšeny RTV a mají jedinečné profily rezistentních mutací ve srovnání s jinými PI. Navíc, protože je známo, že mezi fos-APV a lopinavirem/ritonavirem (LPV/r) dochází ke klinicky limitujícím interakcím, interakce mezi IDV, fos-APV a RTV se mohou lišit způsobem, který by mohl být klinicky přínosný při záchranné terapii. Důležité je, že vyhodnotíme IDV/fos-APV/RTV v dávce 800/700/100 mg dvakrát denně, protože předpokládáme, že fos-APV může snižovat koncentrace IDV podobně jako lopinavir (LPV), i když pravděpodobně v menší míře; tak, aby bylo možné dosáhnout dvojího přínosu zvýšené účinnosti a zlepšené snášenlivosti. Farmakokinetický profil tohoto kombinovaného režimu si proto před zavedením do klinické praxe zasluhuje vyhodnocení, aby se zmírnily obavy z klinicky významných lékových interakcí.

CÍLE: Cílem této pilotní studie je proto vyhodnotit vliv přidání fos-APV na farmakokinetické parametry (plazmatické minimální koncentrace (Cmin), maximální koncentrace (Cmax), poločas eliminace (t1/2β) a plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC12)) IDV a RTV v ustáleném stavu u pacientů infikovaných HIV.

METODY: Patnáct jedinců infikovaných HIV, kteří jsou již léčeni IDV/RTV obsahující ARV terapii (800/100 mg dvakrát denně), bude přijato z Grady Infectious Disease Clinic (IDP). Zpočátku budou vzorky krve odebírány v čase 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin pro základní 12hodinovou farmakokinetickou studii RTV a IDV. Fos-APV 700 mg bid bude přidáno k tomuto režimu po dobu 5 dnů. Na konci této doby budou odebrány vzorky krve v čase 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin pro farmakokinetické parametry IDV, RTV a APV.

Farmakokinetická analýza: Plazmatické koncentrace IDV, APV a RTV budou stanoveny citlivou a validovanou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzní fází (HPLC). Cmax, Cmin, tl/2p a AUC12 těchto PI budou stanoveny pomocí nekompartmentových farmakokinetických metod.

Statistická analýza: Farmakokinetické indexy IDV a RTV před a po přidání fos-APV budou porovnány pomocí neparametrického dvoustranného párového t-testu.