茚地那韦、利托那韦和安普那韦联合用药的药代动力学 (PK) 研究

背景：由于其强大的抗病毒作用，含蛋白酶抑制剂 (PI) 的抗逆转录病毒疗法 (ARV) 已成为 HIV 治疗的基石之一。 然而，抗药性病毒基因突变的出现越来越多，随之而来的治疗失败阻碍了它们使用的成功。 由于具有抗耐药病毒株活性的新型抗病毒药物的可用性有限，临床医生越来越多地采用利托那韦 (RTV) 增强型双重 PI 疗法来治疗挽救患者。

在存在 RTV 的情况下，细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 同工酶会抑制伴随给药的 PI 的代谢；维持较高的血浆和组织药物水平，变异性较小。 增强的药代动力学导致病毒复制的长期抑制，包括具有中等表型耐药性的菌株，从而改善治疗结果。 RTV 增强的双 PI 疗法提供了额外的优势，因为具有不同和非重叠突变模式的 PI 的组合预计会延迟病毒耐药性的出现，再加上选择对两种或多种药物的耐药性可能需要更多的选择比克服单个 PI 所需的突变。 此外，这些组合方案通常会导致药丸负担减少、食物限制，并且可能与更可容忍的副作用特征相关。

由于这些原因，RTV 增强型茚地那韦 (IDV) 和 fos-amprenavir (fos-APV) 组合似乎有望用于挽救治疗，因为这两种药物通过 RTV 增强了药代动力学，并且与其他 PI 相比具有独特的耐药突变谱。 此外，由于已知 fos-APV 和洛匹那韦/利托那韦 (LPV/r) 之间存在临床限制性相互作用，因此 IDV、fos-APV 和 RTV 之间的相互作用可能有所不同，这可能对挽救治疗具有临床益处。 重要的是，我们将以 800/700/100 mg bid 的剂量评估 IDV/fos-APV/RTV，因为我们预计 fos-APV 可能会像洛匹那韦 (LPV) 一样降低 IDV 浓度，尽管程度可能较小；这样就可以实现增强疗效和提高耐受性的双重好处。 因此，这种组合方案的药代动力学特征值得评估，以在引入临床实践之前减轻临床上重要的药物相互作用的担忧。

目的：因此，本初步研究的目的是评估添加 fos-APV 对药代动力学参数（血浆谷浓度 (Cmin)、峰浓度 (Cmax)、消除半衰期 (t1/2β)）的影响，以及 IDV 和 RTV 在 HIV 感染患者中处于稳定状态的浓度-时间曲线下面积 (AUC12)）。

方法：将从 Grady Infectious Disease Clinic (IDP) 招募 15 名已经接受 IDV/RTV 治疗的 HIV 感染受试者，其中包含 ARV 疗法（800/100 mg bid）。 最初，将在时间 0、1、2、3、4、6、8、10 和 12 小时收集血样，用于 RTV 和 IDV 的基线 12 小时药代动力学研究。 Fos-APV 700 mg bid 将添加到该方案中，持续 5 天。 最后，将在时间 0、1、2、3、4、6、8、10 和 12 小时收集血液样本用于 IDV、RTV 和 APV 药代动力学参数。

药代动力学分析：IDV、APV 和 RTV 的血浆浓度将通过灵敏且经过验证的反相高效液相色谱 (HPLC) 测定。 这些 PI 的 Cmax、Cmin、t1/2β 和 AUC12 将使用非房室药代动力学方法确定。

统计分析：将使用非参数双侧配对t检验比较添加fos-APV前后的IDV和RTV药代动力学指标。