Eine pharmakokinetische (PK) Studie einer Kombination aus Indinavir, Ritonavir und Amprenavir

HINTERGRUND: Aufgrund ihrer starken antiviralen Wirkung sind Proteaseinhibitoren (PI) enthaltende antiretrovirale Therapien (ARV) zu einem der Eckpfeiler der HIV-Behandlung geworden. Der Erfolg ihrer Anwendung wurde jedoch durch das zunehmende Auftreten resistenter viraler Genmutationen mit daraus folgendem Behandlungsversagen gedämpft. Da die Verfügbarkeit neuerer antiviraler Wirkstoffe mit Aktivität gegen resistente Virusstämme begrenzt ist, greifen Kliniker zunehmend auf eine durch Ritonavir (RTV) verstärkte duale PI-Therapie zurück, um Salvage-Patienten zu behandeln.

In Gegenwart von RTV wird der Metabolismus gleichzeitig verabreichter PIs durch das Isoenzym Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) gehemmt; höhere Arzneimittelspiegel im Plasma und im Gewebe werden mit geringerer Variabilität aufrechterhalten. Die verbesserte Pharmakokinetik führt zu einer verlängerten Unterdrückung der Virusreplikation, einschließlich Stämmen mit mäßiger phänotypischer Resistenz, was zu verbesserten therapeutischen Ergebnissen führt. Die durch RTV verstärkte duale PI-Therapie bietet zusätzliche Vorteile, da zu erwarten wäre, dass Kombinationen von PIs mit unterschiedlichen und nicht überlappenden Mutationsmustern das Auftreten einer Virusresistenz verzögern, verbunden mit der Vorstellung, dass die Auswahl einer Resistenz gegen zwei oder mehr Wirkstoffe eine größere Anzahl von PIs erfordern kann Mutationen als erforderlich, um einen einzelnen PI zu überwinden. Darüber hinaus führen diese Kombinationstherapien häufig zu einer Verringerung der Pillenlast, zu Nahrungseinschränkungen und können mit besser tolerierbaren Nebenwirkungsprofilen verbunden sein.

Aus diesen Gründen erscheinen Kombinationen aus RTV-verstärktem Indinavir (IDV) und Fos-Amprenavir (fos-APV) vielversprechend für die Salvage-Therapie, da diese beiden Wirkstoffe durch RTV pharmakokinetisch verstärkt werden und im Vergleich zu anderen PIs einzigartige resistente Mutationsprofile aufweisen. Da darüber hinaus bekannt ist, dass zwischen fos-APV und Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) klinisch limitierende Wechselwirkungen auftreten, können die Wechselwirkungen zwischen IDV, fos-APV und RTV in einer Weise unterschiedlich sein, die in der Salvage-Therapie klinisch vorteilhaft sein könnte. Wichtig ist, dass wir IDV/fos-APV/RTV in einer Dosis von 800/700/100 mg zweimal täglich evaluieren, da wir davon ausgehen, dass fos-APV die IDV-Konzentrationen ähnlich wie Lopinavir (LPV) senken kann, wenn auch wahrscheinlich in geringerem Maße; so dass ein doppelter Nutzen einer verbesserten Wirksamkeit und einer verbesserten Verträglichkeit erreicht werden konnte. Das pharmakokinetische Profil dieses Kombinationsschemas verdient daher eine Bewertung, um Bedenken hinsichtlich klinisch wichtiger Arzneimittelwechselwirkungen vor der Einführung in die klinische Praxis auszuräumen.

ZIELE: Das Ziel dieser Pilotstudie ist es daher, die Auswirkungen der Zugabe von fos-APV auf die pharmakokinetischen Parameter (Talkonzentrationen im Plasma (Cmin), die Spitzenkonzentrationen (Cmax), die Eliminationshalbwertszeit (t1/2β) zu bewerten. und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC12)) von IDV und RTV im Steady State bei HIV-infizierten Patienten.

METHODEN: Fünfzehn HIV-infizierte Probanden, die bereits mit einer IDV/RTV-haltigen ARV-Therapie (800/100 mg bid) behandelt werden, werden von der Grady Infectious Disease Clinic (IDP) rekrutiert. Zunächst werden Blutproben zu den Zeiten 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden für eine 12-stündige Pharmakokinetik-Basisstudie von RTV und IDV entnommen. Fos-APV 700 mg zweimal täglich wird zu diesem Schema für 5 Tage hinzugefügt. Am Ende werden Blutproben zum Zeitpunkt 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden für die pharmakokinetischen Parameter IDV, RTV und APV entnommen.

Pharmakokinetische Analyse: Die Plasmakonzentrationen von IDV, APV und RTV werden mit empfindlicher und validierter Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Cmax, Cmin, t1/2β und AUC12 dieser PIs werden mit nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Methoden bestimmt.

Statistische Analyse: Die pharmakokinetischen Indizes von IDV und RTV vor und nach der Zugabe von fos-APV werden unter Verwendung eines nicht-parametrischen zweiseitigen gepaarten t-Tests verglichen.