Uno studio di farmacocinetica (PK) su una combinazione di indinavir, ritonavir e amprenavir

SFONDO: A causa dei loro potenti effetti antivirali, i regimi antiretrovirali (ARV) contenenti inibitori della proteasi (PI) sono diventati uno dei cardini del trattamento dell'HIV. Il successo con il loro uso è stato tuttavia smorzato dalla crescente comparsa di mutazioni genetiche virali resistenti con conseguente fallimento del trattamento. Poiché la disponibilità di agenti antivirali più recenti con attività contro i ceppi virali resistenti è limitata, i medici ricorrono sempre più alla terapia dual PI potenziata con ritonavir (RTV) per trattare i pazienti di salvataggio.

In presenza di RTV, il metabolismo dei PI somministrati in concomitanza da parte dell'isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è inibito; livelli più elevati di farmaco nel plasma e nei tessuti vengono mantenuti con minore variabilità. La farmacocinetica migliorata si traduce in una soppressione prolungata della replicazione virale, compresi i ceppi con resistenza fenotipica moderata, che porta a migliori risultati terapeutici. La terapia con doppio PI potenziato da RTV offre ulteriori vantaggi in quanto ci si aspetterebbe che le combinazioni di PI con modelli di mutazione diversi e non sovrapposti ritardino l'emergenza della resistenza virale, insieme all'idea che la selezione della resistenza a due o più agenti possa richiedere un numero maggiore di mutazioni di quelle necessarie per superare un singolo PI. Inoltre, questi regimi di combinazione spesso comportano una riduzione del carico di pillole, restrizioni alimentari e possono essere associati a profili di effetti collaterali più tollerabili.

Per questi motivi, le combinazioni di indinavir potenziato da RTV (IDV) e fos-amprenavir (fos-APV) sembrano promettenti per la terapia di salvataggio poiché questi due agenti sono potenziati dal punto di vista farmacocinetico da RTV e hanno profili di mutazione resistenti unici rispetto ad altri PI. Inoltre, poiché è noto che si verificano interazioni clinicamente limitanti tra fos-APV e lopinavir/ritonavir (LPV/r), le interazioni tra IDV, fos-APV e RTV possono essere diverse in un modo che potrebbe essere clinicamente vantaggioso nella terapia di salvataggio. È importante sottolineare che valuteremo IDV/fos-APV/RTV a una dose di 800/700/100 mg bid poiché prevediamo che fos-APV possa abbassare le concentrazioni di IDV in modo simile a lopinavir (LPV), sebbene probabilmente in misura minore; tale da poter ottenere un duplice vantaggio di maggiore efficacia e migliore tollerabilità. Il profilo farmacocinetico di questo regime di combinazione merita pertanto una valutazione per dissipare le preoccupazioni di interazioni farmaco-farmaco clinicamente importanti prima dell'introduzione nella pratica clinica.

OBIETTIVI: Lo scopo di questo studio pilota è quindi quello di valutare l'impatto dell'aggiunta di fos-APV sui parametri farmacocinetici (concentrazioni plasmatiche minime (Cmin), le concentrazioni di picco (Cmax), l'emivita di eliminazione (t1/2β) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC12)) di IDV e RTV allo stato stazionario nei pazienti con infezione da HIV.

METODI: Quindici soggetti con infezione da HIV già in trattamento con terapia antiretrovirale contenente IDV/RTV (800/100 mg bid) saranno reclutati dalla Grady Infectious Disease Clinic (IDP). Inizialmente, i campioni di sangue saranno raccolti al tempo 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 ore per uno studio di farmacocinetica basale di 12 ore su RTV e IDV. Fos-APV 700 mg bid verrà aggiunto a questo regime per 5 giorni. Al termine verranno prelevati campioni di sangue alle ore 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 per i parametri farmacocinetici di IDV, RTV e APV.

Analisi farmacocinetica: le concentrazioni plasmatiche di IDV, APV e RTV saranno determinate con cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) in fase inversa sensibile e validata. La Cmax, Cmin, t1/2β e AUC12 di questi IP saranno determinate utilizzando metodi farmacocinetici non compartimentali.

Analisi statistica: gli indici farmacocinetici IDV e RTV prima e dopo l'aggiunta di fos-APV saranno confrontati utilizzando un t-test accoppiato a due code non parametrico.