En farmakokinetisk (PK) undersøgelse af en kombination af indinavir, ritonavir og amprenavir

BAGGRUND: På grund af deres kraftige antivirale virkninger er proteasehæmmere (PI)-holdige antiretrovirale regimer (ARV) blevet en af ​​hjørnestenene i HIV-behandling. Succes med deres anvendelse er dog blevet dæmpet af stigende fremkomst af resistente virale genmutationer med deraf følgende behandlingssvigt. Da tilgængeligheden af ​​nyere antivirale midler med aktivitet mod resistente virale stammer er begrænset, tyer klinikere i stigende grad til ritonavir (RTV) forstærket dobbelt PI-behandling til behandling af redde patienter.

I nærvær af RTV hæmmes metabolismen af ​​samtidig administrerede PI'er af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) isoenzymet; højere plasma- og vævslægemiddelniveauer opretholdes med mindre variabilitet. Den forbedrede farmakokinetik resulterer i forlænget suppression af viral replikation, herunder stammer med moderat fænotypisk resistens, hvilket fører til forbedrede terapeutiske resultater. RTV-forstærket dobbelt PI-terapi giver yderligere fordele, da kombinationer af PI'er med forskellige og ikke-overlappende mutationsmønstre forventes at forsinke fremkomsten af ​​viral resistens, kombineret med den opfattelse, at udvælgelsen af ​​resistens over for to eller flere midler kan kræve et større antal mutationer end det, der kræves for at overvinde en enkelt PI. Desuden resulterer disse kombinationsregimer ofte i reduktion af pillebyrden, madrestriktioner og kan være forbundet med mere tolerable bivirkningsprofiler.

Af disse grunde virker RTV-forstærket indinavir (IDV) og fos-amprenavir (fos-APV)-kombinationer lovende for salvage-terapi, da disse to midler er farmakokinetisk forstærket af RTV og har unikke resistente mutationsprofiler sammenlignet med andre PI'er. Da der desuden vides at forekomme klinisk begrænsende interaktion mellem fos-APV og lopinavir/ritonavir (LPV/r), kan interaktionerne mellem IDV, fos-APV og RTV være forskellige på en måde, der kunne være klinisk fordelagtig i salvage-terapi. Vigtigt er det, at vi vil evaluere IDV/fos-APV/RTV ved en dosis på 800/700/100 mg to gange, da vi forventer, at fos-APV kan sænke IDV-koncentrationer på samme måde som lopinavir (LPV), men sandsynligvis i mindre grad; således at en dobbelt fordel af øget effektivitet og forbedret tolerabilitet kunne opnås. Den farmakokinetiske profil af dette kombinationsregime fortjener derfor at blive evalueret for at afhjælpe bekymringer om klinisk vigtige lægemiddel-interaktioner før introduktion i klinisk praksis.

MÅL: Formålet med denne pilotundersøgelse er derfor at evaluere virkningen af ​​tilsætning af fos-APV på de farmakokinetiske parametre (plasma-dalkoncentrationer (Cmin), peak-koncentrationer (Cmax), eliminationshalveringstiden (t1/2β) og arealet under koncentration-tid-kurven (AUC12)) for IDV og RTV ved steady state hos HIV-inficerede patienter.

METODER: Femten HIV-inficerede forsøgspersoner, der allerede er behandlet med IDV/RTV-holdig ARV-terapi (800/100 mg bid), vil blive rekrutteret fra Grady Infectious Disease Clinic (IDP). Indledningsvis vil blodprøver blive indsamlet på tidspunktet 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer til en baseline 12-timers farmakokinetikundersøgelse af RTV og IDV. Fos-APV 700 mg to gange dagligt vil blive tilføjet til dette regime i 5 dage. Ved afslutningen af ​​hvilke blodprøver vil blive indsamlet på tidspunktet 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer for IDV, RTV og APV farmakokinetiske parametre.

Farmakokinetisk analyse: Plasmakoncentrationer af IDV, APV og RTV vil blive bestemt med følsom og valideret omvendt fase højtydende væskekromatografi (HPLC). Cmax, Cmin, t1/2β og AUC12 for disse PI'er vil blive bestemt ved anvendelse af ikke-kompartmentelle farmakokinetiske metoder.

Statistisk analyse: IDV og RTV farmakokinetiske indekser før og efter tilføjelsen af ​​fos-APV vil blive sammenlignet ved hjælp af en ikke-parametrisk tosidet parret t-test.