Klinické důsledky perfuzních vzorců kostní dřeně zobrazených dynamickou MRI u mnohočetného myelomu

Mnohočetný myelom (MM) je klonální novotvar plazmatických buněk charakterizovaný proliferací abnormálních plazmatických buněk v kostní dřeni (BM), které vylučují monoklonální paraprotein (M-protein) v séru a/nebo moči, a osteolytickou destrukcí kosti. Zatím jde o nevyléčitelné onemocnění a jeho patogeneze je velkou neznámou. Střední doba přežití pacientů s MM je pouze tři až čtyři roky a pak pacienti zemřou buď na onemocnění, nebo na jeho komplikace [Barlogie et al, 2004].

Existuje několik nezávislých prognostických faktorů pro MM, jako jsou vysoké hladiny beta-2 mikroglobulinu, obsah hypodiploidních chromozomů, delece chromozomu 13q14 a také rozsah angiogeneze, znázorněný mikrovaskulární hustotou (MVD), u BM [Fonseca et al, 2004; Kumar a kol., 2002; Pruneri a kol., 2002; Sezer a kol., 2000]. Bylo navrženo, že MM progredovalo z avaskulární do vaskulární fáze (aktivní MM) doprovázené významným zvýšením MVD v BM [Rajkumar et al, 2002], které je podporováno faktory souvisejícími s angiogenezí, jako jsou VEGF, bFGF a PDGF, které byly provedeny jako parakrinní nebo autokrinní smyčky vylučované MM buňkami per se nebo sousedními BM stromálními buňkami [Gupta et al, 2001; Kumar a kol., 2003; Ria a kol., 2003; Vacca a kol., 2003]. Bylo hlášeno, že vyšší MVD v BM v době počáteční diagnózy byla spojena s kratší OS a PFS u pacientů podstupujících autologní transplantaci pro MM než u pacientů s nižší MVD [Kumar et al, 2004]. Tyto faktory související s angiogenezí mohou poskytovat monitorování onemocnění, ale také účinný nový terapeutický přístup k překonání rezistence vůči terapiím, a tím ke zlepšení výsledku pacienta [Podar et al, 2004]. Je zajímavé, že pacienti s delecí chromozomu 13q14 mají vyšší MVD v BM než pacienti bez [Schreiber 2000], což naznačovalo, že vážná prognóza delece chromozomu 13q14 může být důsledkem dysregulace angiogeneze v BM. Avšak na druhou stranu nepřítomnost klinické prognostické hodnoty VEGF a MVD u MM byla také hlášena jinými výzkumníky [Ahn et al, 2001; Choi a kol., 2002]. U MM se stále diskutuje o tom, zda MVD v BM a související biologické markery, jako je VEGF, bFGF a PDGF, mohou sloužit jako prognostické faktory [Rajkumar et al, 2001; Vacca a kol., 2001]. Existují dva možné důvody pro debatu, první je ten, že distribuce neoplastických ložisek v BM MM není homogenní, proto mikrovaskulární hustoty vypočítané z jednoho vzorku BM těžko reprezentují celkovou angiogenezi v BM; druhý je ten, že biologické markery související s angiogenezí, jako je VEGF, bFGF a PDGF, v MM jsou z velké části studovány na plazmách získaných z periferní krve spíše než z BM, a to je kritický problém pro cytokiny vylučované z buněk MM. nebo sousední stromální buňky jsou většinou parakrinní nebo autokrinní a hladiny VEGF, bFGF, PDGF jsou vyšší v BM než v periferní krvi [Di Raimondo et al, 2000].

Podle literatury byla dynamická kontrastní MRI použita k hodnocení potenciálu vertebrálních zlomenin u MM [Scherer et al, 2002a & 2002b], ke kvantifikaci významných změn mikrocirkulace BM během konvenční léčby [Rahmouni et al, 1993] nebo léčby. s thalidomidem v kombinaci s chemoterapií [Wasser et al, 2004], což může být nový a neinvazivní nástroj pro přiblížení se klinickým výsledkům pacientů s MM [Moehler et al, 2001]. Stručně řečeno, MR zobrazení páteře bylo provedeno supravodivým systémem 1,5-T (Magnetom Vision Plus; Siemens, Erlangen, Německo). Byla použita páteřní cívka s fázovým polem a rutinní vážená sekvence s rychlým spin-echo T1 (doba doplňování msec/čas ozvěny ms, 600/12; turbo faktor tři; tloušťka sekce 4 mm; zorné pole, 28 cm ) byla provedena ve střední sagitální rovině a pokrývala oblast od T11 přes křížovou kost. Poté byla provedena dynamická kontrastní MR studie (tloušťka řezu 10 mm; zorné pole 28 cm) ve střední části obratlového těla a pokrývala stejnou oblast. Použitou pulsní sekvencí byla turborychlá sekvence s nízkým stupněm gradientu a ozvěny (8,5/4,0; doba inverze předpulsu, 160 msec; úhel překlopení, 10°; akviziční matice, 72x128). Doba akvizice byla 0,89 sekundy se zpožděním 0,11 sekundy. Celkem bylo získáno 100 dynamických snímků během 100 sekund (jeden snímek za sekundu) u každého subjektu. Po počátečním 100sekundovém skenování se skenování prodloužilo na 600 sekund s rychlostí skenování 1 snímek za 10 sekund (1 sekunda skenování a 9 sekund zpoždění). Injekce 0,1 mmol na kilogram tělesné hmotnosti dimeglumin gadopentetátu (Magnevist; Schering, Berlín, Německo) byla podána injektorem přes 21-gauge intravenózní katétr, který byl předtím zaveden do pravé antekubitální žíly. Byla použita krátká konstantní rychlost vstřikování 2,0 ml/s. Po této injekci okamžitě následovalo propláchnutí 20 ml fyziologického roztoku stejnou rychlostí vstřikování. Dynamické zobrazování začalo, když byla zahájena injekce kontrastní látky.

Hodnoty intenzity signálu byly měřeny v operátorem definované oblasti zájmu (ROI). Muskuloskeletální radiolog (T.T.F.S., s 15letou praxí) umístí ROI pomocí kurzoru a grafického zobrazovacího zařízení podél hranice kostní dřeně s vysokou intenzitou signálu na T1 vážených snímcích pokrývajících celou kostní dřeň každého z nich. obratel. Jedno obratlové tělo bylo pokryto jedním měřením ROI. ROI byla měřena samostatně pro každý z vybraných bederních obratlů (L2, L3 a L4) u každého subjektu. Hodnoty intenzity signálu odvozené z ROI naměřené v každém obratlovém těle byly poté vyneseny do grafu proti času, aby se získala křivka čas-intenzita signálu (obr. 1) pro každé obratlové tělo. Výchozí hodnota intenzity signálu (SIbase) na křivce intenzity signálu v čase byla definována jako průměrná intenzita signálu z prvních tří snímků. Maximální intenzita signálu (SImax) byla definována jako maximální hodnota první rychle rostoucí části křivky intenzity časového signálu. Čas do maximálního zvýšení kontrastu byl definován jako čas (Trise) mezi SIbase a SImax. Po vrcholu, ke kterému obvykle došlo asi 40 sekund po začátku injekce, vstoupila křivka intenzity signálu od času do rovnovážné fáze, která trvala asi 30 sekund. Celkový 100sekundový zobrazovací čas zahrnoval jak první rychlý vzestup křivky, tak ranou rovnovážnou fázi. V naší studii byly SIbase a SImax měřeny pouze z první rychle rostoucí křivky. Pro semikvantitativní analýzu byl pík poměru zvýšení píku vypočten pro každou ROI jako (SImax - SIbase)/SIbase a průměrný sklon zesílení (průměrný sklon) byl definován jako (SImax - SIbase)/Trise pro každou ROI. Počáteční sklon byl měřen jako nejstrmější stoupání z rané rychle rostoucí části křivky časové intenzity. Střední hodnota byla vypočtena z parametrů obratlů L3, L3 a L4 a reprezentována pro každý subjekt. V naší předběžné studii, stejně jako v jiných [Moehler et al, 2001], byly tyto konstruované snímky provedené pomocí dynamického kontrastního MRI, které napodobují stav perfuze v kostní dřeni, korelovány s odlišnými klinickými výsledky u našich pacientů s akutní myeloidní leukémií a MM. v předběžné studii.

V souladu s tím bychom chtěli mít stav perfuze BM zobrazen dynamickou MRI, aby se napodobily makroskopické vaskulární hustoty BM, a poté bude korelován stav perfuze BM, klinický výsledek pacientů s MM a biologické markery související s angiogenezí.