Klinische Implikationen von Knochenmarksperfusionsmustern, abgebildet durch dynamische MRT beim multiplen Myelom

Das Multiple Myelom (MM) ist eine klonale Plasmazellneubildung, die durch die Proliferation abnormaler Plasmazellen im Knochenmark (BM), die ein monoklonales Paraprotein (M-Protein) im Serum und/oder Urin absondern, und durch osteolytische Knochenzerstörung gekennzeichnet ist. Bisher handelt es sich um eine unheilbare Krankheit und ihre Pathogenese ist weitgehend unbekannt. Die mittlere Überlebenszeit von MM-Patienten beträgt nur drei bis vier Jahre, und dann sterben die Patienten entweder an der Krankheit oder ihren Komplikationen [Barlogie et al., 2004].

Es gibt mehrere unabhängige Prognosefaktoren für MM, wie hohe Beta-2-Mikroglobulinspiegel, hypodiploidier Chromosomengehalt, Deletion von Chromosom 13q14 und auch das Ausmaß der Angiogenese, angezeigt durch die mikrovaskuläre Dichte (MVD), bei BM [Fonseca et al., 2004; Kumar et al., 2002; Pruneri et al., 2002; Sezer et al., 2000]. Es wurde vermutet, dass MM von einer avaskulären zu einer vaskulären Phase (aktives MM) übergeht, was mit einem signifikanten Anstieg der MVD bei BM einhergeht [Rajkumar et al., 2002], der durch angiogenesebezogene Faktoren wie VEGF, bFGF usw. gefördert wird PDGF, die wie eine parakrine oder autokrine Schleife durchgeführt wurden, die von MM-Zellen an sich oder den benachbarten BM-Stromazellen sezerniert wurde [Gupta et al., 2001; Kumar et al., 2003; Ria et al., 2003; Vacca et al., 2003]. Es wurde berichtet, dass eine höhere MVD bei BM zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei Patienten, die sich einer autologen Transplantation wegen MM unterzogen, mit einem kürzeren OS und PFS verbunden war als bei Patienten mit niedrigerer MVD [Kumar et al., 2004]. Diese Angiogenese-bezogenen Faktoren können eine Krankheitsüberwachung ermöglichen, sind aber auch ein wirksamer neuer therapeutischer Ansatz zur Überwindung von Therapieresistenzen und dadurch zur Verbesserung des Behandlungsergebnisses für den Patienten [Podar et al., 2004]. Interessanterweise haben die Patienten mit Deletion des Chromosoms 13q14 eine höhere MVD bei BM als die Patienten ohne [Schreiber 2000], was darauf hindeutet, dass die schwerwiegende Prognose der Deletion des Chromosoms 13q14 auf eine Fehlregulation der Angiogenese bei BM zurückzuführen sein könnte. Andererseits wurde jedoch auch von anderen Forschern über das Fehlen eines klinischen prognostischen Werts von VEGF und MVD bei MM berichtet [Ahn et al., 2001; Choi et al., 2002]. Bei MM wird immer noch diskutiert, ob die MVD bei BM und die damit verbundenen biologischen Marker wie VEGF, bFGF und PDGF als Prognosefaktoren dienen können [Rajkumar et al., 2001; Vacca et al., 2001]. Es gibt möglicherweise zwei Gründe für die Debatte: Der erste ist, dass die Verteilung neoplastischer Herde innerhalb des BM von MM nicht homogen ist, weshalb die aus einer BM-Probe an einer einzelnen Stelle berechneten mikrovaskulären Dichten die gesamte Angiogenese innerhalb des BM nur schwer wiedergeben können; Der zweite Grund besteht darin, dass die Angiogenese-bezogenen biologischen Marker wie VEGF, bFGF und PDGF bei MM weitgehend an Plasmen untersucht werden, die aus peripherem Blut und nicht aus BM gewonnen werden, und dies ist ein kritischer Punkt für die Zytokine, die von beiden MM-Zellen sezerniert werden oder benachbarte Stromazellen sind meist parakrin oder autokrin und die Spiegel von VEGF, bFGF, PDGF sind im BM höher als im peripheren Blut [Di Raimondo et al., 2000].

Bei der Durchsicht der Literatur wurde die dynamische kontrastmittelverstärkte MRT verwendet, um das Potenzial von Wirbelfrakturen bei MM zu bewerten [Scherer et al., 2002a und 2002b], um signifikante Veränderungen der BM-Mikrozirkulation während konventioneller Behandlung [Rahmouni et al., 1993] oder Behandlung zu quantifizieren mit Thalidomid in Kombination mit Chemotherapie [Wasser et al., 2004], was ein neuartiges und nicht-invasives Instrument sein könnte, um die klinischen Ergebnisse von MM-Patienten zu verbessern [Moehler et al., 2001]. Kurz gesagt, die MR-Bildgebung der Wirbelsäule wurde mit einem 1,5-T-Supraleitersystem (Magnetom Vision Plus; Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Es wurde eine Phase-Array-Spine-Coil und eine routinemäßige schnelle Spin-Echo-T1-gewichtete Sequenz (Repletionszeit ms/Echozeit ms, 600/12; Turbofaktor drei; Schnittdicke, 4 mm; Sichtfeld, 28 cm) verwendet ) wurde in der mittleren Sagittalebene durchgeführt und deckte den Bereich von Th11 bis zum Kreuzbein ab. Anschließend wurde eine dynamische kontrastmittelverstärkte MR-Untersuchung (Schnittdicke 10 mm; Sichtfeld 28 cm) im Mittelteil des Wirbelkörpers durchgeführt und deckte denselben Bereich ab. Bei der verwendeten Impulssequenz handelte es sich um eine turboschnelle Low-Grade-Shot-Gradientenecho-Sequenz (8,5/4,0; Vorimpulsinversionszeit: 160 ms; Flipwinkel: 10°; Erfassungsmatrix, 72x128). Die Erfassungszeit betrug 0,89 Sekunden mit einer Verzögerung von 0,11 Sekunden. Insgesamt wurden bei jedem Probanden 100 dynamische Bilder innerhalb von 100 Sekunden (ein Bild pro Sekunde) aufgenommen. Nach dem anfänglichen 100-Sekunden-Scannen wurde der Scanvorgang auf 600 Sekunden verlängert, wobei die Scanrate 1 Bild pro 10 Sekunden betrug (1 Sekunde Scan und 9 Sekunden Verzögerung). Eine Injektion von 0,1 mmol pro Kilogramm Körpergewicht Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist; Schering, Berlin, Deutschland) wurde mit dem Power-Injektor über einen 21-Gauge-Intravenöskatheter verabreicht, der zuvor in die rechte Ellenbogenvene eingeführt wurde. Es wurde eine kurze konstante Injektionsrate von 2,0 ml/s verwendet. Dieser Injektion folgte unmittelbar eine Spülung mit 20 ml Kochsalzlösung mit der gleichen Injektionsrate. Die dynamische Bildgebung begann, als mit der Injektion des Kontrastmaterials begonnen wurde.

Die Signalintensitätswerte wurden in einer vom Bediener definierten Region of Interest (ROIs) gemessen. Der muskuloskelettale Radiologe (T.T.F.S., mit 15 Jahren Erfahrung) platziert die ROIs mit Hilfe eines Cursors und eines grafischen Anzeigegeräts entlang der Grenze des Knochenmarks mit hoher Signalintensität auf T1-gewichteten Bildern, die jeweils das gesamte Knochenmark abdeckten Wirbel. Ein Wirbelkörper wurde durch eine ROI-Messung abgedeckt. Der ROI wurde für jeden ausgewählten Lendenwirbel (L2, L3 und L4) bei jedem Probanden separat gemessen. Die aus dem in jedem Wirbelkörper gemessenen ROI abgeleiteten Signalintensitätswerte wurden dann gegen die Zeit aufgetragen, um eine Zeitsignalintensitätskurve (Abb. 1) für jeden Wirbelkörper zu erhalten. Der Basiswert für die Signalintensität (SIbase) auf einer Zeit-Signalintensitätskurve wurde als mittlere Signalintensität aus den ersten drei Bildern definiert. Die maximale Signalintensität (SImax) wurde als Maximalwert des ersten schnell ansteigenden Teils der Zeitsignalintensitätskurve definiert. Die Zeit bis zur maximalen Kontrastverstärkung wurde als die Zeit (Trise) zwischen SIbase und SImax definiert. Nach dem Höhepunkt, der normalerweise etwa 40 Sekunden nach Beginn der Injektion auftrat, trat die Zeitsignal-Intensitätskurve in eine Gleichgewichtsphase ein, die etwa 30 Sekunden dauerte. Die gesamte Bildgebungszeit von 100 Sekunden umfasste sowohl den ersten schnellen Anstieg der Kurve als auch die frühe Gleichgewichtsphase. In unserer Studie wurden SIbase und SImax nur ab der ersten schnell ansteigenden Kurve gemessen. Für die semiquantitative Analyse wurde das Peak-Enhancement-Ratio-Peak für jeden ROI als (SImax – SIbase)/SIbase berechnet und die durchschnittliche Verstärkungssteigung (durchschnittliche Steigung) wurde als (SImax – SIbase)/Trise für jeden ROI definiert. Die anfängliche Steigung wurde als die steilste ansteigende Steigung aus dem frühen, schnell ansteigenden Teil der Zeitintensitätskurve gemessen. Der Mittelwert wurde aus den Parametern der Wirbel L3, L3 und L4 berechnet und für jeden Probanden dargestellt. In unserer Vorstudie, wie auch in anderen [Moehler et al., 2001], wurden diese mithilfe der dynamischen kontrastmittelverstärkten MRT erstellten Bilder, die den Perfusionsstatus im Knochenmark nachahmen, mit unterschiedlichen klinischen Ergebnissen bei unseren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und MM korreliert in einer Vorstudie.

Dementsprechend möchten wir, dass der BM-Perfusionsstatus durch dynamische MRT abgebildet wird, um die makroskopischen Gefäßdichten von BM nachzuahmen. Anschließend werden der BM-Perfusionsstatus, das klinische Ergebnis der MM-Patienten und die mit der Angiogenese verbundenen biologischen Marker korreliert.