Implicazione clinica dei modelli di perfusione del midollo osseo visualizzati dalla risonanza magnetica dinamica nel mieloma multiplo

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia plasmacellulare clonale caratterizzata dalla proliferazione di plasmacellule anormali nel midollo osseo (BM) che secernono una paraproteina monoclonale (proteina M) nel siero e/o nelle urine e da distruzioni ossee osteolitiche. Finora, è una malattia incurabile e la sua patogenesi è in gran parte sconosciuta. Il tempo medio di sopravvivenza dei pazienti affetti da MM è di soli tre o quattro anni, dopodiché i pazienti moriranno a causa della malattia o delle sue complicanze [Barlogie et al, 2004].

Esistono diversi fattori prognostici indipendenti per MM, come alti livelli di beta-2 microglobulina, contenuto cromosomico ipodiploide, delezione del cromosoma 13q14 e anche l'estensione dell'angiogenesi, mostrata dalla densità microvascolare (MVD), nella BM [Fonseca et al, 2004; Kumar e altri, 2002; Pruneri et al, 2002; Sezer et al., 2000]. È stato suggerito che il MM sia progredito da una fase avascolare a una vascolare (MM attivo) accompagnato da un aumento significativo della MVD nel BM [Rajkumar et al, 2002], che è promosso dai fattori correlati all'angiogenesi, come VEGF, bFGF e PDGF, che sono stati eseguiti come loop paracrini o autocrini secreti dalle cellule MM di per sé o dalle cellule stromali BM adiacenti [Gupta et al, 2001; Kumar e altri, 2003; Rià et al., 2003; Vacca et al., 2003]. È stato riportato che una MVD più alta nella BM al momento della diagnosi iniziale era associata a OS e PFS più brevi nei pazienti sottoposti a trapianto autologo per MM rispetto ai pazienti con MVD più bassa [Kumar et al, 2004]. Questi fattori correlati all'angiogenesi possono fornire il monitoraggio della malattia, ma anche un nuovo e potente approccio terapeutico per superare la resistenza alle terapie e quindi migliorare l'esito del paziente [Podar et al, 2004]. È interessante notare che i pazienti con delezione del cromosoma 13q14 hanno una MVD più elevata nella BM rispetto ai pazienti senza [Schreiber 2000], il che ha suggerito che la grave prognosi della delezione del cromosoma 13q14 potrebbe essere il risultato di una disregolazione dell'angiogenesi nella BM. Tuttavia, d'altra parte, l'assenza di valore prognostico clinico di VEGF e MVD nel MM era stata segnalata anche da altri ricercatori [Ahn et al, 2001; Choi et al., 2002]. Nel MM, se la MVD nella BM ei relativi marcatori biologici, come VEGF, bFGF e PDGF, possano servire come fattori prognostici è ancora oggetto di dibattito [Rajkumar et al, 2001; Vacca et al., 2001]. Ci sono due possibili ragioni per il dibattito, il primo è che la distribuzione dei focolai neoplastici all'interno del BM di MM non è omogenea, quindi le densità microvascolari calcolate da un campione di BM a sito singolo sono difficili da rappresentare l'angiogenesi totale all'interno del BM; il secondo è che i marcatori biologici correlati all'angiogenesi, come VEGF, bFGF e PDGF, nel MM sono ampiamente studiati sui plasmi ottenuti dal sangue periferico piuttosto che dal BM, e questo è un problema critico per le citochine secrete da entrambe le cellule MM o le cellule stromali adiacenti sono per lo più paracrine o autocrine ei livelli di VEGF, bFGF, PDGF sono più elevati nel midollo osseo che nel sangue periferico [Di Raimondo et al, 2000].

Esaminando la letteratura, la risonanza magnetica dinamica con mezzo di contrasto è stata utilizzata per valutare il potenziale delle fratture vertebrali nel MM [Scherer et al, 2002a & 2002b], per quantificare i cambiamenti significativi della microcircolazione del midollo osseo durante il trattamento convenzionale [Rahmouni et al, 1993] o il trattamento con talidomide combinata con la chemioterapia [Wasser et al, 2004], che può essere uno strumento nuovo e non invasivo per affrontare gli esiti clinici dei pazienti affetti da MM [Moehler et al, 2001]. In breve, l'imaging RM della colonna vertebrale è stato eseguito con un sistema superconduttore da 1,5 T (Magnetom Vision Plus; Siemens, Erlangen, Germania). È stato utilizzato un phase-array spine-coil e una sequenza fast spin-echo pesata in T1 (tempo di ripetizione msec/tempo di eco msec, 600/12; fattore turbo di tre; spessore della sezione 4 mm; campo visivo 28 cm ) è stato eseguito sul piano sagittale medio e ha coperto l'area da T11 attraverso il sacro. È stato quindi eseguito uno studio RM dinamico con mezzo di contrasto (spessore della sezione, 10 mm; campo visivo, 28 cm) nella sezione mediana del corpo vertebrale e ha coperto la stessa area. La sequenza di impulsi utilizzata era una sequenza gradiente-echo di bassa qualità turbo veloce (8.5/4.0; tempo di inversione del preimpulso, 160 msec; angolo di ribaltamento, 10°; matrice di acquisizione, 72x128). Il tempo di acquisizione è stato di 0,89 secondi con un ritardo di 0,11 secondi. In totale, sono state ottenute 100 immagini dinamiche entro 100 secondi (un fotogramma al secondo) in ciascun soggetto. Dopo la scansione iniziale di 100 secondi, la scansione è stata prolungata a 600 secondi con la velocità di scansione di 1 fotogramma per 10 secondi (scansione di 1 secondo e ritardo di 9 secondi). Un'iniezione di 0,1 mmol per chilogrammo di peso corporeo gadopentetato dimeglumina (Magnevist; Schering, Berlino, Germania) è stata somministrata dall'iniettore di potenza attraverso un catetere endovenoso di calibro 21 che è stato precedentemente inserito nella vena antecubitale destra. È stata utilizzata una breve velocità di iniezione costante di 2,0 ml/sec. Questa iniezione è stata immediatamente seguita da un lavaggio con soluzione salina da 20 ml alla stessa velocità di iniezione. L'imaging dinamico è iniziato quando è iniziata l'iniezione del materiale di contrasto.

I valori di intensità del segnale sono stati misurati in una regione di interesse (ROI) definita dall'operatore. Il radiologo muscoloscheletrico (T.T.F.S., con 15 anni di esperienza) posiziona le ROI con l'ausilio di un cursore e di un dispositivo di visualizzazione grafica, lungo il bordo del midollo osseo ad alta intensità di segnale su immagini pesate in T1 che coprono l'intero midollo osseo di ciascuna vertebra. Un corpo vertebrale è stato coperto da una misurazione ROI. Il ROI è stato misurato separatamente per ciascuna delle vertebre lombari selezionate (L2, L3 e L4) in ciascun soggetto. I valori di intensità del segnale derivati ​​dal ROI misurato in ciascun corpo vertebrale sono stati quindi tracciati rispetto al tempo per ottenere una curva di intensità del segnale temporale (Fig. 1) per ciascun corpo vertebrale. Il valore di riferimento per l'intensità del segnale (SIbase) su una curva di intensità del segnale temporale è stato definito come l'intensità media del segnale dalle prime tre immagini. L'intensità massima del segnale (SImax) è stata definita come il valore massimo della prima parte in rapido aumento della curva di intensità del segnale temporale. Il tempo per il potenziamento del contrasto di picco è stato definito come il tempo (Trise) tra SIbase e SImax. Dopo il picco, che di solito si verificava circa 40 secondi dopo l'inizio dell'iniezione, la curva di intensità del segnale temporale entrava in una fase di equilibrio che durava circa 30 secondi. Il tempo totale di imaging di 100 secondi comprendeva sia il primo rapido aumento della curva che la prima fase di equilibrio. Nel nostro studio, SIbase e SImax sono stati misurati solo dalla prima curva in rapido aumento. Per l'analisi semiquantitativa, il picco del rapporto di miglioramento del picco è stato calcolato per ciascuna ROI come (SImax - SIbase)/SIbase e la pendenza media del miglioramento (pendenza media) è stata definita come (SImax - SIbase)/Trise per ciascuna ROI. La pendenza iniziale è stata misurata come la pendenza di salita più ripida dalla prima parte di rapida salita della curva di intensità del tempo. Il valore medio è stato calcolato dai parametri delle vertebre L3, L3 e L4 e rappresentato per ciascun soggetto. Nel nostro studio preliminare, come altri [Moehler et al, 2001], queste immagini costruite eseguite dalla risonanza magnetica dinamica con mezzo di contrasto, che imitano lo stato di perfusione all'interno del midollo osseo, erano state correlate con esiti clinici distinti nei nostri pazienti affetti da leucemia mieloide acuta e MM in uno studio preliminare.

Di conseguenza, vorremmo avere lo stato di perfusione BM ripreso dalla risonanza magnetica dinamica per imitare le densità vascolari macroscopiche di BM e, successivamente, lo stato di perfusione BM, l'esito clinico dei pazienti MM e i marcatori biologici correlati all'angiogenesi saranno correlati.