Implicación clínica de los patrones de perfusión de la médula ósea reflejados por resonancia magnética dinámica en el mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia clonal de células plasmáticas caracterizada por la proliferación de células plasmáticas anormales en la médula ósea (MO) que secretan una paraproteína monoclonal (proteína M) en suero y/u orina, y por destrucciones óseas osteolíticas. Hasta el momento, es una enfermedad incurable y su patogenia es en gran parte desconocida. El tiempo medio de supervivencia de los pacientes con MM es solo de tres a cuatro años, y luego los pacientes morirán por la enfermedad o por sus complicaciones [Barlogie et al, 2004].

Hay varios factores pronósticos independientes para MM, como niveles altos de microglobulina beta-2, contenido cromosómico hipodiploidía, deleción del cromosoma 13q14 y también el grado de angiogénesis, mostrado por la densidad microvascular (MVD), en BM [Fonseca et al, 2004; Kumar et al., 2002; Pruneri et al., 2002; Sezer et al, 2000]. Se ha sugerido que el MM progresó de una fase avascular a una vascular (MM activo) acompañado de un aumento significativo de la MVD en la BM [Rajkumar et al, 2002], que es promovida por factores relacionados con la angiogénesis, como VEGF, bFGF y PDGF, que se realizaron como bucles paracrinos o autocrinos secretados por células MM per se o las células estromales BM adyacentes [Gupta et al, 2001; Kumar et al., 2003; Ria et al., 2003; Vacca et al, 2003]. Se ha informado que una MVD más alta en la BM en el momento del diagnóstico inicial se asoció con una SG y una SLP más cortas en pacientes sometidos a trasplante autólogo por MM que en pacientes con una MVD más baja [Kumar et al, 2004]. Esos factores relacionados con la angiogénesis pueden proporcionar un control de la enfermedad, pero también un enfoque terapéutico novedoso y potente para superar la resistencia a las terapias y, por lo tanto, mejorar el resultado del paciente [Podar et al, 2004]. Curiosamente, los pacientes con deleción del cromosoma 13q14 tienen una MVD más alta en la BM que los pacientes sin [Schreiber 2000], lo que sugiere que el pronóstico grave de la deleción del cromosoma 13q14 podría ser el resultado de una desregulación de la angiogénesis en la BM. Sin embargo, por otro lado, otros investigadores también informaron la ausencia de valor pronóstico clínico de VEGF y MVD en MM [Ahn et al, 2001; Choi et al., 2002]. En MM, aún se debate si la MVD en BM y los marcadores biológicos relacionados, como VEGF, bFGF y PDGF, pueden servir como factores pronósticos [Rajkumar et al, 2001; Vacca et al., 2001]. Hay dos razones posibles para el debate, la primera es que la distribución de focos neoplásicos dentro de la MO de MM no es homogénea, por lo tanto, las densidades microvasculares calculadas a partir de una muestra de MO de un solo sitio son difíciles de representar la angiogénesis total dentro de la MO; el segundo es que los marcadores biológicos relacionados con la angiogénesis, como VEGF, bFGF y PDGF, en MM se estudian en gran medida en los plasmas obtenidos de sangre periférica en lugar de BM, y este es un tema crítico para las citocinas secretadas por cualquiera de las células de MM o las células estromales adyacentes son en su mayoría paracrinas o autocrinas y los niveles de VEGF, bFGF, PDGF son más altos en la MO que en la sangre periférica [Di Raimondo et al, 2000].

Revisando la literatura, la resonancia magnética mejorada con contraste dinámico se ha utilizado para evaluar el potencial de fracturas vertebrales en MM [Scherer et al, 2002a y 2002b], para cuantificar cambios significativos en la microcirculación de BM durante el tratamiento convencional [Rahmouni et al, 1993] o tratamiento con talidomida combinada con quimioterapia [Wasser et al, 2004], que puede ser una herramienta novedosa y no invasiva para abordar los resultados clínicos de los pacientes con MM [Moehler et al, 2001]. En resumen, la RM de la columna vertebral se realizó con un sistema superconductor de 1,5 T (Magnetom Vision Plus; Siemens, Erlangen, Alemania). Se utilizó una bobina de columna de matriz de fase y una secuencia ponderada T1 rápida de eco de espín de rutina (tiempo de reposición mseg/tiempo de eco mseg, 600/12; factor turbo de tres; espesor de sección, 4 mm; campo de visión, 28 cm ) se realizó en el plano medio sagital y cubrió el área desde T11 hasta el sacro. Luego se realizó un estudio de RM dinámica con contraste (grosor de sección, 10 mm; campo de visión, 28 cm) en la sección media del cuerpo vertebral y cubrió la misma área. La secuencia de pulsos utilizada fue una secuencia de eco de gradiente de tiro de grado bajo turbo rápida (8,5/4,0; tiempo de inversión de prepulso, 160 mseg; ángulo de giro, 10°; matriz de adquisición, 72x128). El tiempo de adquisición fue de 0,89 segundos con un retraso de 0,11 segundos. En total, se obtuvieron 100 imágenes dinámicas en 100 segundos (un cuadro por segundo) en cada sujeto. Después del escaneo inicial de 100 segundos, el escaneo se prolongó a 600 segundos con una velocidad de escaneo de 1 cuadro por 10 segundos (1 segundo de escaneo y 9 segundos de retraso). Se administró una inyección de 0,1 mmol por kilogramo de peso corporal de gadopentetato de dimeglumina (Magnevist; Schering, Berlín, Alemania) mediante el inyector mecánico a través de un catéter intravenoso calibre 21 que se insertó previamente en la vena antecubital derecha. Se utilizó una velocidad de inyección constante breve de 2,0 ml/seg. Esta inyección fue seguida inmediatamente por un lavado con solución salina de 20 ml a la misma velocidad de inyección. La formación de imágenes dinámicas comenzó cuando comenzó la inyección del material de contraste.

Los valores de intensidad de la señal se midieron en una región de interés definida por el operador (ROI). El radiólogo musculoesquelético (T.T.F.S., con 15 años de experiencia) coloca las ROI con la ayuda de un cursor y un dispositivo de visualización gráfica, a lo largo del borde de la médula ósea de alta intensidad de señal en imágenes potenciadas en T1 que cubren toda la médula ósea de cada vértebra. Un cuerpo vertebral estaba cubierto por una medición de ROI. El ROI se midió por separado para cada una de las vértebras lumbares seleccionadas (L2, L3 y L4) en cada sujeto. Los valores de intensidad de la señal derivados del ROI medido en cada cuerpo vertebral se representaron luego frente al tiempo para obtener una curva de intensidad de la señal de tiempo (Fig. 1) para cada cuerpo vertebral. El valor de referencia para la intensidad de la señal (SIbase) en una curva de intensidad de la señal en el tiempo se definió como la intensidad de la señal media de las tres primeras imágenes. La intensidad de señal máxima (SImax) se definió como el valor máximo de la primera parte rápidamente creciente de la curva de intensidad de señal de tiempo. El tiempo hasta el realce de contraste máximo se definió como el tiempo (Trise) entre SIbase y SImax. Después del pico, que normalmente se producía unos 40 segundos después del inicio de la inyección, la curva de intensidad de la señal de tiempo entraba en una fase de equilibrio que duraba unos 30 segundos. El tiempo total de formación de imágenes de 100 segundos abarcó tanto el primer aumento rápido de la curva como la fase inicial de equilibrio. En nuestro estudio, SIbase y SImax se midieron solo a partir de la primera curva que aumenta rápidamente. Para el análisis semicuantitativo, el pico de la relación de mejora del pico se calculó para cada ROI como (SImax - SIbase)/SIbase y la pendiente de mejora promedio (pendiente promedio) se definió como (SImax - SIbase)/Trise para cada ROI. La pendiente inicial se midió como la pendiente ascendente más empinada desde la curva de intensidad de tiempo de la parte temprana de aumento rápido. El valor medio se calculó a partir de los parámetros de las vértebras L3, L3 y L4 y se representó para cada sujeto. En nuestro estudio preliminar, al igual que otros [Moehler et al, 2001], estas imágenes construidas realizadas por resonancia magnética dinámica con contraste, que imitan el estado de perfusión dentro de la médula ósea, se correlacionaron con distintos resultados clínicos en nuestros pacientes con leucemia mieloide aguda y MM. en un estudio preliminar.

En consecuencia, nos gustaría obtener imágenes del estado de perfusión de la MO mediante resonancia magnética dinámica para imitar las densidades vasculares macroscópicas de la MO y, a partir de entonces, se correlacionarán el estado de perfusión de la MO, el resultado clínico de los pacientes con MM y los marcadores biológicos relacionados con la angiogénesis.