Implicação clínica dos padrões de perfusão da medula óssea visualizados por ressonância magnética dinâmica no mieloma múltiplo

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia clonal de células plasmáticas caracterizada pela proliferação de células plasmáticas anormais na medula óssea (MO) que secretam uma paraproteína monoclonal (proteína M) no soro e/ou urina e por destruição óssea osteolítica. Até agora, é uma doença incurável e sua patogênese é amplamente desconhecida. O tempo médio de sobrevida dos pacientes com MM é de apenas três a quatro anos, e então os pacientes morrerão da doença ou de suas complicações [Barlogie et al, 2004].

Existem vários fatores prognósticos independentes para MM, como níveis elevados de microglobulina beta-2, conteúdo cromossômico hipodiploidia, deleção do cromossomo 13q14 e também a extensão da angiogênese, mostrada pela densidade microvascular (MVD), na MB [Fonseca et al, 2004; Kumar e outros, 2002; Pruneri et al, 2002; Sezer e outros, 2000]. Tem sido sugerido que o MM progrediu de uma fase avascular para uma fase vascular (MM ativo) acompanhada por um aumento significativo na MVD na BM [Rajkumar et al, 2002], que é promovido por fatores relacionados à angiogênese, como VEGF, bFGF e PDGF, que foram realizados como um loop parácrino ou autócrino secretado por células MM per se ou pelas células estromais BM adjacentes [Gupta et al, 2001; Kumar e outros, 2003; Ria e outros, 2003; Vacca et al, 2003]. Foi relatado que maior MVD em BM no momento do diagnóstico inicial foi associado com menor OS e PFS em pacientes submetidos a transplante autólogo para MM do que os pacientes com menor MVD [Kumar et al, 2004]. Esses fatores relacionados à angiogênese podem fornecer monitoramento da doença, mas também uma nova abordagem terapêutica potente para superar a resistência às terapias e, assim, melhorar o resultado do paciente [Podar et al, 2004]. Curiosamente, os pacientes com deleção do cromossomo 13q14 têm maior MVD na MO do que os pacientes sem [Schreiber 2000], o que sugere que o grave prognóstico da deleção do cromossomo 13q14 pode ser resultado da desregulação da angiogênese na MO. No entanto, por outro lado, a ausência de valor prognóstico clínico de VEGF e MVD em MM também foi relatada por outros investigadores [Ahn et al, 2001; Choi e outros, 2002]. No MM, ainda se discute se o MVD na BM e os marcadores biológicos relacionados, como VEGF, bFGF e PDGF podem servir como fatores prognósticos [Rajkumar et al, 2001; Vacca et al, 2001]. Existem duas possíveis razões para o debate, a primeira é que a distribuição dos focos neoplásicos dentro da MO de MM não é homogênea, portanto as densidades microvasculares calculadas a partir de uma amostra de MO de um único local são difíceis de representar a angiogênese total dentro da MO; a segunda é que os marcadores biológicos relacionados à angiogênese, como VEGF, bFGF e PDGF, no MM são amplamente estudados nos plasmas obtidos do sangue periférico, em vez de BM, e isso é uma questão crítica para as citocinas secretadas pelas células do MM ou células estromais adjacentes são principalmente parácrinas ou autócrinas e os níveis de VEGF, bFGF, PDGF são maiores na MO do que no sangue periférico [Di Raimondo et al, 2000].

Revendo a literatura, a ressonância magnética com contraste dinâmico tem sido usada para avaliar o potencial de fraturas vertebrais em MM [Scherer et al, 2002a & 2002b], para quantificar alterações significativas da microcirculação da BM durante o tratamento convencional [Rahmouni et al, 1993] ou tratamento com talidomida combinada com quimioterapia [Wasser et al, 2004], que pode ser uma ferramenta nova e não invasiva para abordar os resultados clínicos de pacientes com MM [Moehler et al, 2001]. Resumindo, a ressonância magnética da coluna foi realizada com um sistema supercondutor de 1,5 T (Magnetom Vision Plus; Siemens, Erlangen, Alemanha). Foi usado um spin-coil phase-array e uma sequência ponderada em T1 spin-eco rápida de rotina (tempo de repleção mseg/tempo de eco mseg, 600/12; fator turbo de três; espessura da seção, 4 mm; campo de visão, 28 cm ) foi realizada no plano sagital médio e abrangeu a área de T11 até o sacro. Um estudo dinâmico de RM com contraste foi então realizado (espessura da seção, 10 mm; campo de visão, 28 cm) na seção média do corpo vertebral e cobriu a mesma área. A sequência de pulsos usada foi uma sequência gradiente-eco turbo rápida de baixo grau (8,5/4,0; tempo de inversão pré-pulso, 160 ms; ângulo de inclinação, 10°; matriz de aquisição, 72x128). O tempo de aquisição foi de 0,89 segundo com atraso de 0,11 segundo. No total, 100 imagens dinâmicas foram obtidas em 100 segundos (um quadro por segundo) em cada sujeito. Após a varredura inicial de 100 segundos, a varredura foi prolongada para 600 segundos com a taxa de varredura de 1 quadro por 10 segundos (varredura de 1 segundo e atraso de 9 segundos). Uma injeção de 0,1 mmol por quilograma de gadopentetato dimeglumina de peso corporal (Magnevist; Schering, Berlim, Alemanha) foi administrada pelo power injector através de um cateter intravenoso calibre 21 previamente inserido na veia antecubital direita. Uma taxa de injeção constante breve de 2,0 ml/s foi usada. Esta injeção foi imediatamente seguida por uma injeção de 20 ml de solução salina na mesma taxa de injeção. A imagem dinâmica começou quando a injeção do material de contraste começou.

Os valores de intensidade de sinal foram medidos em uma região de interesse definida pelo operador (ROIs). O radiologista musculoesquelético (T.T.F.S., com 15 anos de experiência) coloca as ROIs com o auxílio de um cursor e um dispositivo de exibição gráfica, ao longo da borda da medula óssea de alto sinal em imagens ponderadas em T1 cobrindo toda a medula óssea de cada vértebra. Um corpo vertebral foi coberto por uma medição ROI. O ROI foi medido separadamente para cada uma das vértebras lombares selecionadas (L2, L3 e L4) em cada sujeito. Os valores de intensidade de sinal derivados do ROI medido em cada corpo vertebral foram então plotados contra o tempo para obter uma curva de intensidade de sinal de tempo (Fig. 1) para cada corpo vertebral. O valor da linha de base para a intensidade do sinal (SIbase) em uma curva de tempo-intensidade do sinal foi definido como a intensidade média do sinal das três primeiras imagens. A intensidade máxima do sinal (SImax) foi definida como o valor máximo da primeira parte de aumento rápido da curva de intensidade do sinal temporal. O tempo até o realce máximo do contraste foi definido como o tempo (Trise) entre SIbase e SImax. Após o pico, que geralmente ocorreu cerca de 40 segundos após o início da injeção, a curva de intensidade do sinal temporal entrou em uma fase de equilíbrio que durou cerca de 30 segundos. O tempo total de imagem de 100 segundos abrangeu tanto o primeiro aumento rápido na curva quanto a fase inicial de equilíbrio. Em nosso estudo, o SIbase e o SImax foram medidos apenas a partir da primeira curva ascendente rápida. Para a análise semiquantitativa, o pico da razão de realce do pico foi calculado para cada ROI como (SImax - SIbase)/SIbase e a inclinação média do realce (inclinação média) foi definida como (SImax - SIbase)/ Trise para cada ROI. O declive inicial foi medido como o declive ascendente mais acentuado da parte inicial da curva de intensidade de tempo de subida rápida. O valor médio foi calculado a partir dos parâmetros das vértebras L3, L3 e L4 e representado para cada sujeito. Em nosso estudo preliminar, como em outros [Moehler et al, 2001], essas imagens construídas por ressonância magnética com contraste dinâmico, que imitam o estado de perfusão na medula óssea, foram correlacionadas com resultados clínicos distintos em nossos pacientes com leucemia mielóide aguda e MM em um estudo preliminar.

Assim, gostaríamos de ter o status de perfusão BM visualizado por ressonância magnética dinâmica para imitar as densidades vasculares macroscópicas de BM e, posteriormente, o status de perfusão BM, o resultado clínico dos pacientes com MM e os marcadores biológicos relacionados à angiogênese serão correlacionados.