Implikacje kliniczne wzorców perfuzji szpiku kostnego zobrazowanych za pomocą dynamicznego rezonansu magnetycznego w szpiczaku mnogim

Szpiczak mnogi (MM) to nowotwór z klonalnych komórek plazmatycznych charakteryzujący się proliferacją nieprawidłowych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym (BM), które wydzielają monoklonalną paraproteinę (białko M) w surowicy i/lub moczu oraz osteolityczną destrukcją kości. Jak dotąd jest to choroba nieuleczalna, a jej patogeneza jest w dużej mierze nieznana. Mediana czasu przeżycia pacjentów z MM wynosi tylko trzy do czterech lat, a następnie pacjenci umrą albo z powodu choroby, albo jej powikłań [Barlogie i in., 2004].

Istnieje kilka niezależnych czynników prognostycznych dla MM, takich jak wysoki poziom mikroglobuliny beta-2, zawartość chromosomów hipodiploidalnych, delecja chromosomu 13q14, a także stopień angiogenezy, pokazany przez gęstość mikronaczyniową (MVD), w BM [Fonseca i in., 2004; Kumar i in., 2002; Pruneri i in., 2002; Sezer i in., 2000]. Sugerowano, że MM przeszedł z fazy beznaczyniowej do naczyniowej (aktywny MM), czemu towarzyszył znaczny wzrost MVD w BM [Rajkumar i in., 2002], co jest promowane przez czynniki związane z angiogenezą, takie jak VEGF, bFGF i PDGF, które przeprowadzono jak parakrynne lub autokrynne pętle wydzielane przez komórki MM jako takie lub sąsiednie komórki zrębowe BM [Gupta i in., 2001; Kumar i in., 2003; Ria i wsp., 2003; Vacca i in., 2003]. Donoszono, że wyższy MVD w BM w czasie wstępnej diagnozy był związany z krótszym OS i PFS u pacjentów poddawanych autologicznemu przeszczepowi szpiczaka mnogiego niż u pacjentów z niższym MVD [Kumar i in., 2004]. Te czynniki związane z angiogenezą mogą zapewnić monitorowanie choroby, ale także skuteczne nowe podejście terapeutyczne do przezwyciężenia oporności na terapie, a tym samym poprawy wyników leczenia pacjentów [Podar i in., 2004]. Co ciekawe, pacjenci z delecją chromosomu 13q14 mają wyższy MVD w BM niż pacjenci bez [Schreiber 2000], co sugeruje, że poważne rokowanie delecji chromosomu 13q14 może być wynikiem rozregulowania angiogenezy w BM. Jednak z drugiej strony, brak klinicznej wartości prognostycznej VEGF i MVD w MM został również zgłoszony przez innych badaczy [Ahn i in., 2001; Choi i in., 2002]. W przypadku MM to, czy MVD w BM i powiązane markery biologiczne, takie jak VEGF, bFGF i PDGF, mogą służyć jako czynniki prognostyczne, wciąż jest przedmiotem dyskusji [Rajkumar i in., 2001; Vacca i in., 2001]. Możliwe są dwa powody tej debaty, po pierwsze, rozmieszczenie ognisk nowotworowych w obrębie szpiczaka mnogiego nie jest jednorodne, w związku z czym gęstość mikrokrążenia obliczona na podstawie próbki szpiku kostnego z jednego miejsca jest trudna do przedstawienia całkowitej angiogenezy w szpiku kostnym; po drugie, markery biologiczne związane z angiogenezą, takie jak VEGF, bFGF i PDGF, w szpiczaku mnogim są w dużej mierze badane na osoczach uzyskanych z krwi obwodowej, a nie na szpiczaku kostnym, i jest to kluczowa kwestia dla cytokin wydzielanych z obu komórek szpiczaka mnogiego lub sąsiednie komórki zrębu są w większości parakrynne lub autokrynne, a poziomy VEGF, bFGF, PDGF są wyższe w BM niż we krwi obwodowej [Di Raimondo i in., 2000].

Przeglądając literaturę, dynamiczny rezonans magnetyczny ze wzmocnieniem kontrastowym został wykorzystany do oceny potencjału złamań kręgów w szpiczaku mnogim [Scherer i in., 2002a i 2002b], do ilościowego określenia istotnych zmian mikrokrążenia w szpiku kostnym podczas leczenia konwencjonalnego [Rahmouni i in., 1993] lub leczenia z talidomidem w połączeniu z chemioterapią [Wasser i in., 2004], co może być nowym i nieinwazyjnym narzędziem do podejścia do wyników klinicznych pacjentów z MM [Moehler i in., 2001]. W skrócie, obrazowanie MR kręgosłupa wykonano za pomocą układu nadprzewodzącego 1,5-T (Magnetom Vision Plus; Siemens, Erlangen, Niemcy). Zastosowano cewkę spinową z układem fazowym i rutynową sekwencję ważoną szybkim echem spinowym T1 (czas uzupełniania ms/czas echa ms, 600/12; współczynnik turbo wynoszący trzy; grubość przekroju, 4 mm; pole widzenia, 28 cm ) wykonano w płaszczyźnie strzałkowej środkowej i objęto obszarem od T11 do kości krzyżowej. Następnie przeprowadzono dynamiczne badanie MR ze wzmocnieniem kontrastowym (grubość przekroju 10 mm; pole widzenia 28 cm) w środkowej części trzonu kręgu i obejmowało ten sam obszar. Stosowaną sekwencją impulsów była sekwencja echa gradientu strzału o niskiej jakości (8,5/4,0; czas inwersji impulsu wstępnego, 160 ms; kąt obrotu, 10°; matryca akwizycji, 72x128). Czas akwizycji wynosił 0,89 sekundy z opóźnieniem 0,11 sekundy. W sumie uzyskano 100 dynamicznych obrazów w ciągu 100 sekund (jedna klatka na sekundę) u każdego badanego. Po początkowym 100-sekundowym skanowaniu, skanowanie zostało przedłużone do 600 sekund z szybkością skanowania 1 klatka na 10 sekund (1 sekundowe skanowanie i 9 sekundowe opóźnienie). Wstrzyknięcie 0,1 mmol na kilogram masy ciała dimegluminy gadopentetanu (Magnevist; Schering, Berlin, Niemcy) podano za pomocą wstrzykiwacza mocy przez cewnik dożylny o średnicy 21, który został wcześniej wprowadzony do prawej żyły łokciowej. Zastosowano krótką stałą szybkość wstrzykiwania 2,0 ml/sek. Po tym wstrzyknięciu natychmiast przepłukano 20 ml soli fizjologicznej z taką samą szybkością wstrzykiwania. Dynamiczne obrazowanie rozpoczęło się wraz z rozpoczęciem wstrzykiwania środka kontrastowego.

Wartości intensywności sygnału mierzono w zdefiniowanym przez operatora regionie zainteresowania (ROI). Radiolog układu mięśniowo-szkieletowego (T.T.F.S., z 15-letnim doświadczeniem) umieszcza ROI za pomocą kursora i graficznego urządzenia wyświetlającego wzdłuż granicy szpiku kostnego o wysokim natężeniu sygnału na obrazach T1-zależnych obejmujących cały szpik kostny każdego kręg. Jeden trzon kręgu był objęty jednym pomiarem ROI. ROI mierzono oddzielnie dla każdego z wybranych kręgów lędźwiowych (L2, L3 i L4) u każdego badanego. Wartości intensywności sygnału pochodzące z obszaru ROI zmierzonego w każdym trzonie kręgu zostały następnie wykreślone w funkcji czasu w celu uzyskania krzywej natężenia sygnału w czasie (ryc. 1) dla każdego trzonu kręgu. Wartość linii bazowej intensywności sygnału (podstawa SI) na krzywej intensywności sygnału w czasie została zdefiniowana jako średnia intensywność sygnału z pierwszych trzech obrazów. Maksymalne natężenie sygnału (SImax) zdefiniowano jako maksymalną wartość pierwszej szybko rosnącej części krzywej natężenia sygnału w czasie. Czas do szczytowego wzmocnienia kontrastu zdefiniowano jako czas (Trise) między SIbase a SImax. Po szczycie, który zwykle występował około 40 sekund po rozpoczęciu wstrzyknięcia, krzywa intensywności sygnału czasowego weszła w fazę równowagi, która trwała około 30 sekund. Całkowity 100-sekundowy czas obrazowania obejmował zarówno pierwszy szybki wzrost krzywej, jak i wczesną fazę równowagi. W naszym badaniu SIbase i SImax mierzono tylko od pierwszej szybko rosnącej krzywej. Dla analizy półilościowej obliczono pik współczynnika wzmocnienia piku dla każdego ROI jako (SImax - SIbase)/SIbase, a średnie nachylenie wzmocnienia (średnie nachylenie) zdefiniowano jako (SImax - SIbase)/Trise dla każdego ROI. Początkowe nachylenie zmierzono jako najbardziej strome nachylenie wzniesienia z wczesnej szybko rosnącej części krzywej intensywności czasu. Średnią wartość obliczono z parametrów kręgów L3, L3 i L4 i przedstawiono dla każdego badanego. W naszym wstępnym badaniu, podobnie jak w innych [Moehler i in., 2001], te skonstruowane obrazy wykonane za pomocą dynamicznego MRI ze wzmocnieniem kontrastowym, które naśladują stan perfuzji w szpiku kostnym, zostały skorelowane z różnymi wynikami klinicznymi u naszych pacjentów z ostrą białaczką szpikową i MM w badaniu wstępnym.

W związku z tym chcielibyśmy, aby stan perfuzji BM został zobrazowany za pomocą dynamicznego MRI, aby naśladować makroskopowe gęstości naczyń BM, a następnie stan perfuzji BM, wyniki kliniczne pacjentów z MM i markery biologiczne związane z angiogenezą będą skorelowane.