Role faktoru-1 odvozeného ze stromálních buněk (SDF-1)/CXC chemokinového receptoru 4 (CXCR4) v metastázách laryngeálního a hypofaryngeálního spinocelulárního karcinomu

Rakovina hrtanu a hypofaryngu zůstává třetím nejčastějším zhoubným nádorem hlavy a krku, tvoří asi 20 % všech nádorů. Spinocelulární karcinom (SCC) je nejčastějším histopatologickým typem laryngeálních a hypofaryngeálních malignit, tvořících více než 90 % rakovin vyskytujících se v této oblasti. Metastáza lymfatických uzlin přímo ovlivňuje prognózu pacientů s laryngeálním a hypofaryngeálním SCC. Přítomnost metastázy v lymfatických uzlinách významně snižuje pravděpodobnost regionální kontroly a přežití. Kromě toho American Cancer Society nevykazuje žádný trend ke zlepšení 5letého přežití u pacientů diagnostikovaných v letech 1974 až 1976 a 1989 až 1995.

Nádorové metastázy jsou charakteristickým znakem malignity a jsou pravděpodobně výsledkem interakce mezi nádorovými buňkami a podpůrným mikroprostředím. Maligní buňky, které mají schopnost metastázovat do určitého orgánu, mohou mít různé vlastnosti podporující jejich tkáňovou invazi nebo růst, jako je zvýšená adherence k mikrovaskulárním buňkám orgánu, vyšší citlivost na chemotaktické signály uvolňované z cílových orgánů a zvýšená reakce na lokální solubilní buňky. nebo růstové signály související s tkání v cílovém orgánu. Ačkoli několik molekul exprimovaných nebo produkovaných v rakovinných buňkách je považováno za metastatické faktory, zůstává neznámé, které faktory produkované lymfatickou uzlinou nebo tkání ovlivňují metastázy rakovinných buněk.

Chemokiny jsou velkou rodinou prozánětlivých polypeptidových cytokinů, skládajících se z malých (7-15 kDa), strukturálně příbuzných proteinů vázajícího heparin. Jsou seskupeny do CXC chemokinů a CC chemokinů na základě charakteristické přítomnosti čtyř konzervovaných cysteinových zbytků. Chemokiny jsou produkovány lokálně v tkáních a působí na cílové buňky prostřednictvím receptorů spřažených s G-proteinem, které jsou strukturálně charakterizovány sedmi transmembránovými doménami. Chemokiny se podílejí na přitahování a aktivaci mononukleárních a polymorfonukleárních leukocytů do míst zánětlivých reakcí, bakteriálních nebo virových infekcí, alergií, kardiovaskulárních onemocnění a hojení ran. Je známo, že chemokiny také fungují jako regulační molekuly při zrání leukocytů, transportu a navádění T a B lymfocytů, při vývoji lymfoidních tkání a při zrání dendritických buněk. Další funkce chemokinů byly popsány nedávno, zejména pro chemokiny CXC. Role chemokinů u maligních nádorů není dosud jasná. Některé chemokiny mohou zvyšovat vrozenou nebo specifickou imunitu hostitele proti šíření nádoru. Na druhé straně, někteří mohou obhajovat nádorový růst a metastázy podporou proliferace nádorových buněk, migrace nebo angiogeneze v nádorové tkáni. Zprávy naznačují, že několik typů rakoviny, jako je rakovina prsu, vaječníků, prostaty, ledvin, mozku, plic a štítné žlázy, exprimovalo chemokinový receptor a využívalo chemokiny k metastázování do cílového orgánu jako při navádění hematopoetických buněk.

SDF-1 patří do rodiny chemokinů CXC a je ligandem pro CXCR4. SDF-1 byl původně klonován Tashiro et al. a později identifikován jako růstový faktor pro progenitory B lymfocytů, chemotaktický faktor pro T lymfocyty a monocyty a v lymfopoéze B lymfocytů a myelopoéze kostní dřeně. Většina chemokinových receptorů interaguje s pleurálními ligandy a naopak, ale ukázalo se, že systém ligandů receptoru SDF-1/CXCR4 zahrnuje interakci jeden na jednoho. Nedávno bylo provedeno několik studií k detekci mRNA exprese CXCR4 a SDF-1 v pevných nádorech. Výsledky nejsou jednotné a význam pro progresi rakoviny není určen. Sehgal a kol. dospěli k závěru, že CXCR4 hraje důležitou roli v proliferaci a tumorigenních vlastnostech lidských glioblastomových nádorů. Muller a kol. uvádějí, že signalizace SDF-1 prostřednictvím interakce CXCR4 zřejmě určuje směrovou migraci buněk rakoviny prsu přes bazální membránu. Kromě toho in vivo interakce mezi SDF-1 a CXCR4 významně potlačuje metastatický potenciál buněk rakoviny prsu do lymfatických uzlin a plic. Barnard a jeho kolegové ukázali opačné výsledky, že exprese CXCR4 mRNA byla snížena ve tkáni hepatocelulárního karcinomu ve srovnání s nerakovinnou tkání, ale nebyla změněna u rakoviny tlustého střeva, jícnu a žaludku. Zjistili také sníženou expresi mRNA SDF-1 v těchto maligních tkáních. Existují tedy různé názory na roli systému ligandů receptoru SDF-1/CXCR4 v maligních tkáních. A takové studie jsou u rakoviny hrtanu a hypofaryngu omezené.

Metastázy rakoviny hrtanu a hypofaryngu se často vyskytují prostřednictvím lymfatického systému a metastázy jsou klíčovým prognostickým faktorem onemocnění. Zhodnocení vztahu mezi systémem SDF-1/CXCR4 a metastázami u karcinomu hrtanu a hypofaryngu by nám mohlo pomoci pochopit, zda je tento systém důležitý při metastázování tohoto onemocnění.

Předpokládali jsme, že systém SDF-1/CXCR4 (ligand/receptor) hraje důležitou roli v metastázách rakoviny hrtanu a hypofaryngu. Abychom tuto hypotézu ověřili, prozkoumáme:

1. distribuce exprese proteinu CXCR4 ve tkáních rakoviny a lymfatických uzlin pomocí imunohistochemické analýzy vzorků tkáně získaných z chirurgické operace
2. vztah mezi expresí CXCR4 a klinicko-patologickými nálezy se zvláštním zřetelem k rakovinným metastázám
3. exprese SDF-1 a CXCR4 v buňkách a tkáních rakovinné buněčné linie
4. chemotaktická aktivita a růst podporující účinek SDF-1 na buňky rakovinné buněčné linie
5. roli Src, MAPK a Akt signální transdukční dráhy v této odpovědi
6. účinek blokujícího činidla na tuto odpověď.

Zjištění této studie nám nepochybně pomohou pochopit, zda by systém SDF-1/CXCR4 mohl být ústředním bodem protirakovinného výzkumu. Pokud laryngeální a hypofaryngeální SCC, které exprimují vysoké hladiny CXCR4, vykazují konzistentně vyšší výskyt lymfatických a vzdálených metastáz, pak blokování signalizace SDF-1/CXCR4 může být novým přístupem k inhibici metastáz u těchto pacientů. Vývoj antagonistů systému SDF-1/CXCR4 poskytne příležitost ke zlepšení míry přežití.