Il ruolo del fattore 1 derivato da cellule stromali (SDF-1)/CXC chemochine recettore 4 (CXCR4) nella metastasi del carcinoma a cellule squamose della laringe e dell'ipofaringe

Il cancro della laringe e dell'ipofaringe rimane il terzo tumore maligno della testa e del collo più comune, costituendo circa il 20% di tutti i tumori. Il carcinoma a cellule squamose (SCC) è il tipo istopatologico più comune delle neoplasie della laringe e dell'ipofaringe, rappresentando oltre il 90% dei tumori che si verificano in questa regione. Le metastasi linfonodali influenzano direttamente la prognosi dei pazienti con SCC laringeo e ipofaringeo. La presenza di metastasi linfonodali riduce significativamente la probabilità di controllo regionale e sopravvivenza. Inoltre, l'American Cancer Society non mostra alcuna tendenza verso un miglioramento dei tassi di sopravvivenza a 5 anni tra i pazienti diagnosticati nel 1974-1976 e nel 1989-1995.

La metastasi tumorale è il segno distintivo della malignità ed è probabilmente il risultato dell'interazione tra le cellule tumorali e un microambiente di supporto. Le cellule maligne che hanno la capacità di metastatizzare in un particolare organo possono avere varie proprietà che supportano la loro invasione o crescita tissutale come una maggiore aderenza alle cellule microvascolari dell'organo, una maggiore reattività ai segnali chemiotattici rilasciati dagli organi bersaglio e una maggiore risposta ai solubili locali o segnali di crescita associati ai tessuti nell'organo bersaglio. Sebbene diverse molecole espresse o prodotte nelle cellule tumorali siano considerate fattori metastatici, non è noto quali fattori prodotti dal linfonodo o dal tessuto influenzino la metastasi delle cellule tumorali.

Le chemochine sono una grande famiglia di citochine polipeptidiche pro-infiammatorie, costituite da piccole proteine ​​leganti l'eparina (7-15 kDa), strutturalmente correlate. Sono raggruppate in chemochine CXC e chemochine CC, sulla base della caratteristica presenza di quattro residui di cisteina conservati. Le chemochine sono prodotte localmente nei tessuti e agiscono sulle cellule bersaglio attraverso recettori accoppiati a proteine ​​G, che sono caratterizzati strutturalmente da sette domini transmembrana. Le chemochine sono coinvolte nell'attrazione e nell'attivazione di leucociti mononucleari e polimorfonucleati verso siti di risposte infiammatorie, infezioni batteriche o virali, allergie, malattie cardiovascolari e guarigione delle ferite. È noto che le chemochine funzionano anche come molecole regolatrici nella maturazione dei leucociti, nel traffico e nell'homing dei linfociti T e B, nello sviluppo dei tessuti linfoidi e nella maturazione delle cellule dendritiche. Altre funzioni delle chemochine sono state descritte più recentemente, in particolare per le chemochine CXC. Il ruolo delle chemochine nei tumori maligni non è ancora chiaro. Alcune chemochine possono potenziare l'immunità innata o specifica dell'ospite contro la diffusione del tumore. D'altra parte, alcuni possono sostenere la crescita e la metastasi del tumore promuovendo la proliferazione, la migrazione o l'angiogenesi delle cellule tumorali nel tessuto tumorale. I rapporti hanno suggerito che diversi tipi di cancro, come seno, ovaie, prostata, rene, cervello, polmone e tiroide, esprimessero il recettore delle chemochine e utilizzassero le chemochine per metastatizzare sull'organo bersaglio come nell'homing delle cellule ematopoietiche.

SDF-1 appartiene alla famiglia delle chemochine CXC ed è un ligando per CXCR4. SDF-1 è stato inizialmente clonato da Tashiro et al. e successivamente identificato come un fattore di crescita per i progenitori delle cellule B, un fattore chemiotattico per le cellule T e i monociti, e nella linfopoiesi delle cellule B e nella mielopoiesi del midollo osseo. La maggior parte dei recettori delle chemochine interagisce con i ligandi pleurici e viceversa, ma è stato dimostrato che il sistema del ligando del recettore SDF-1/CXCR4 comporta un'interazione uno a uno. Recentemente, sono stati condotti diversi studi per rilevare l'espressione dell'mRNA di CXCR4 e SDF-1 nei tumori solidi. I risultati non sono uniformi e la rilevanza per la progressione del cancro non è determinata. Segal et al. ha concluso che CXCR4 svolge un ruolo importante nella proliferazione e nelle proprietà tumorigeniche dei tumori del glioblastoma umano. Müller et al. hanno riferito che la segnalazione SDF-1 attraverso l'interazione CXCR4 sembra determinare la migrazione direzionale delle cellule del cancro al seno attraverso la membrana basale. Inoltre in vivo, l'interazione tra SDF-1 e CXCR4 reprime in modo significativo il potenziale metastatico delle cellule del carcinoma mammario al linfonodo e al polmone. Barnard e i suoi colleghi hanno mostrato i risultati contrari che l'espressione dell'mRNA di CXCR4 era ridotta nel tessuto del carcinoma epatocellulare rispetto al tessuto non canceroso, ma non era cambiata nel cancro del colon, dell'esofago e dello stomaco. Hanno anche trovato una ridotta espressione di mRNA di SDF-1 in questi tessuti maligni. Pertanto, esiste una diversità di opinioni sul ruolo del sistema del ligando del recettore SDF-1/CXCR4 nei tessuti maligni. E tali studi sono limitati nel cancro della laringe e dell'ipofaringe.

La metastasi del cancro della laringe e dell'ipofaringe si verifica frequentemente attraverso il sistema linfatico e la metastasi è un fattore prognostico chiave per la malattia. La valutazione della relazione tra il sistema SDF-1/CXCR4 e le metastasi nel cancro laringeo e ipofaringeo potrebbe aiutarci a capire se questo sistema è importante nelle metastasi di questa malattia.

Abbiamo ipotizzato che il sistema SDF-1/CXCR4 (ligando/recettore) svolga un ruolo importante nelle metastasi del cancro della laringe e dell'ipofaringe. Per verificare questa ipotesi, esamineremo:

1. la distribuzione dell'espressione della proteina CXCR4 nei tessuti tumorali e linfonodali mediante analisi immunoistochimica di campioni di tessuto ottenuti da intervento chirurgico
2. la relazione tra espressione di CXCR4 e risultati clinicopatologici con particolare riferimento alle metastasi del cancro
3. l'espressione di SDF-1 e CXCR4 nelle cellule e nei tessuti della linea cellulare tumorale
4. l'attività chemiotattica e l'effetto di promozione della crescita dell'SDF-1 sulle cellule della linea cellulare tumorale
5. il ruolo della via di trasduzione del segnale Src, MAPK e Akt in questa risposta
6. l'effetto dell'agente bloccante su questa risposta.

Indubbiamente, i risultati di questo studio ci aiuteranno a capire se il sistema SDF-1/CXCR4 potrebbe essere un punto focale della ricerca anti-cancro. Se l'SCC laringeo e ipofaringeo che esprime alti livelli di CXCR4 mostra un'incidenza costantemente più elevata di metastasi linfatiche e distanti, il blocco della segnalazione SDF-1/CXCR4 può essere un nuovo approccio per inibire le metastasi in questi pazienti. Lo sviluppo di antagonisti del sistema SDF-1/CXCR4 offrirà l'opportunità di migliorare il tasso di sopravvivenza.