Rola czynnika pochodzenia 1 z komórek zrębu (SDF-1)/receptora chemokiny 4 CXC (CXCR4) w przerzutach raka płaskonabłonkowego krtani i gardła

Rak krtani i gardła dolnego pozostaje trzecim najczęściej występującym nowotworem głowy i szyi, stanowiąc około 20% wszystkich nowotworów. Rak kolczystokomórkowy (SCC) jest najczęstszym typem histopatologicznym nowotworów krtani i gardła dolnego, stanowiąc ponad 90% nowotworów występujących w tej okolicy. Przerzuty do węzłów chłonnych bezpośrednio wpływają na rokowanie chorych na SCC krtani i gardła dolnego. Obecność przerzutów do węzłów chłonnych znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo regionalnej kontroli i przeżycia. Ponadto American Cancer Society nie wykazuje tendencji do poprawy 5-letnich wskaźników przeżycia między pacjentami zdiagnozowanymi w latach 1974-1976 i 1989-1995.

Przerzuty nowotworowe są cechą charakterystyczną złośliwości i prawdopodobnie są wynikiem interakcji między komórkami nowotworowymi a wspierającym mikrośrodowiskiem. Komórki złośliwe, które mają zdolność do tworzenia przerzutów do określonego narządu, mogą mieć różne właściwości wspierające ich inwazję lub wzrost w tkance, takie jak zwiększone przyleganie do komórek mikronaczyniowych narządu, wyższa reaktywność na sygnały chemotaktyczne uwalniane z narządów docelowych i zwiększona odpowiedź na lokalne rozpuszczalne lub związane z tkanką sygnały wzrostu w narządzie docelowym. Chociaż kilka cząsteczek ulegających ekspresji lub wytwarzanych w komórkach nowotworowych uważa się za czynniki przerzutowe, nie wiadomo, które czynniki wytwarzane przez węzeł chłonny lub tkankę wpływają na przerzuty komórek nowotworowych.

Chemokiny to duża rodzina prozapalnych cytokin polipeptydowych, składająca się z małych (7-15 kDa), strukturalnie pokrewnych białek wiążących heparynę. Są one podzielone na chemokiny CXC i chemokiny CC na podstawie charakterystycznej obecności czterech konserwatywnych reszt cysteiny. Chemokiny są wytwarzane lokalnie w tkankach i działają na komórki docelowe poprzez receptory sprzężone z białkiem G, które charakteryzują się strukturalnie siedmioma transbłonowymi domenami. Chemokiny biorą udział w przyciąganiu i aktywacji leukocytów jednojądrzastych i wielojądrzastych do miejsc odpowiedzi zapalnej, infekcji bakteryjnych lub wirusowych, alergii, chorób układu krążenia i gojenia się ran. Wiadomo, że chemokiny działają również jako cząsteczki regulacyjne w dojrzewaniu leukocytów, przemieszczaniu i zasiedlaniu limfocytów T i B, w rozwoju tkanek limfoidalnych i dojrzewaniu komórek dendrytycznych. Ostatnio opisano inne funkcje chemokin, zwłaszcza chemokin CXC. Rola chemokin w nowotworach złośliwych nie jest jeszcze jasna. Niektóre chemokiny mogą zwiększać wrodzoną lub specyficzną odporność gospodarza na rozprzestrzenianie się nowotworu. Z drugiej strony, niektórzy mogą opowiadać się za wzrostem guza i przerzutami poprzez promowanie proliferacji, migracji lub angiogenezy komórek nowotworowych w tkance nowotworowej. Raporty sugerują, że kilka rodzajów raka, takich jak rak piersi, jajników, prostaty, nerek, mózgu, płuc i tarczycy, wykazuje ekspresję receptora chemokin i wykorzystuje chemokiny do przerzutów do narządu docelowego, tak jak w przypadku zasiedlania komórek krwiotwórczych.

SDF-1 należy do rodziny chemokin CXC i jest ligandem dla CXCR4. SDF-1 został początkowo sklonowany przez Tashiro i in. a później zidentyfikowany jako czynnik wzrostu dla komórek progenitorowych B, czynnik chemotaktyczny dla komórek T i monocytów oraz w limfopoezie komórek B i mielopoezie szpiku kostnego. Większość receptorów chemokin oddziałuje z ligandami opłucnej i odwrotnie, ale wykazano, że układ ligandów receptora SDF-1/CXCR4 obejmuje interakcję jeden na jeden. Ostatnio przeprowadzono kilka badań w celu wykrycia ekspresji mRNA CXCR4 i SDF-1 w guzach litych. Wyniki nie są jednolite, a znaczenie dla progresji raka nie jest określone. Sehgal i in. doszli do wniosku, że CXCR4 odgrywa ważną rolę w proliferacji i rakotwórczych właściwościach ludzkich guzów glejaka. Mullera i in. donieśli, że sygnalizacja SDF-1 poprzez oddziaływanie CXCR4 wydaje się określać kierunkową migrację komórek raka piersi przez błonę podstawną. Ponadto in vivo interakcja między SDF-1 i CXCR4 znacznie hamuje potencjał przerzutowy komórek raka piersi do węzłów chłonnych i płuc. Barnard i jego współpracownicy wykazali przeciwne wyniki, że ekspresja mRNA CXCR4 była zmniejszona w tkance raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z tkanką nienowotworową, ale nie uległa zmianie w raku okrężnicy, przełyku i żołądka. Odkryli również zmniejszoną ekspresję mRNA SDF-1 w tych złośliwych tkankach. Istnieje zatem różnorodność poglądów na temat roli układu ligandów receptora SDF-1/CXCR4 w tkankach złośliwych. A takie badania są ograniczone w przypadku raka krtani i gardła dolnego.

Przerzuty raka krtani i gardła dolnego występują często przez układ limfatyczny, a przerzuty są kluczowym czynnikiem prognostycznym choroby. Ocena związku między układem SDF-1/CXCR4 a przerzutami w raku krtani i gardła dolnego mogłaby pomóc nam zrozumieć, czy ten układ ma znaczenie w przerzutowaniu tej choroby.

Postawiliśmy hipotezę, że układ SDF-1/CXCR4 (ligand/receptor) odgrywa ważną rolę w przerzutach raka krtani i gardła dolnego. Aby zweryfikować tę hipotezę, zbadamy:

1. rozkład ekspresji białka CXCR4 w tkankach nowotworowych i węzłach chłonnych na podstawie analizy immunohistochemicznej próbek tkanek pobranych z operacji chirurgicznej
2. związek między ekspresją CXCR4 a objawami kliniczno-patologicznymi, ze szczególnym uwzględnieniem przerzutów raka
3. ekspresja SDF-1 i CXCR4 w komórkach i tkankach linii komórek nowotworowych
4. aktywność chemotaktyczną i stymulujący wzrost wpływ SDF-1 na komórki rakowe linii komórkowej
5. rola szlaku transdukcji sygnału Src, MAPK i Akt w tej odpowiedzi
6. wpływ środka blokującego na tę odpowiedź.

Niewątpliwie wyniki tego badania pomogą nam zrozumieć, czy system SDF-1/CXCR4 może być centralnym punktem badań przeciwnowotworowych. Jeśli SCC krtani i gardła dolnego, które wyrażają wysoki poziom CXCR4, wykazują konsekwentnie wyższą częstość występowania przerzutów limfatycznych i odległych, wówczas blokowanie sygnalizacji SDF-1 / CXCR4 może być nowym podejściem do hamowania przerzutów u tych pacjentów. Opracowanie antagonistów układu SDF-1/CXCR4 da szansę na poprawę przeżywalności.