El papel del factor 1 derivado de células estromales (SDF-1)/receptor 4 de quimiocinas CXC (CXCR4) en la metástasis del carcinoma de células escamosas de laringe e hipofaringe

El cáncer de laringe e hipofaringe sigue siendo la tercera neoplasia maligna de cabeza y cuello más común y constituye aproximadamente el 20% de todos los tumores. El carcinoma de células escamosas (SCC) es el tipo histopatológico más común de las neoplasias malignas laríngeas e hipofaríngeas y representa más del 90% de los cánceres que ocurren en esta región. La metástasis en los ganglios linfáticos afecta directamente el pronóstico de los pacientes con CCE de laringe e hipofaringe. La presencia de metástasis en ganglios linfáticos reduce significativamente la probabilidad de control regional y supervivencia. Además, la Sociedad Estadounidense del Cáncer no muestra ninguna tendencia hacia una mejora en las tasas de supervivencia a 5 años entre los pacientes diagnosticados entre 1974 y 1976 y entre 1989 y 1995.

La metástasis tumoral es el sello distintivo de la malignidad y probablemente sea el resultado de la interacción entre las células tumorales y un microambiente de apoyo. Las células malignas que tienen la capacidad de hacer metástasis en un órgano en particular pueden tener varias propiedades que favorecen su invasión o crecimiento tisular, como una mejor adherencia a las células microvasculares del órgano, una mayor capacidad de respuesta a las señales quimiotácticas liberadas por los órganos diana y una mayor respuesta a las células solubles locales. o señales de crecimiento asociadas al tejido en el órgano diana. Aunque varias moléculas expresadas o producidas en las células cancerosas se consideran factores metastásicos, aún se desconoce qué factores producidos por el ganglio linfático o el tejido afectan la metástasis de las células cancerosas.

Las quimiocinas son una gran familia de citocinas polipeptídicas proinflamatorias, que consisten en proteínas de unión a heparina pequeñas (7-15 kDa) estructuralmente relacionadas. Se agrupan en quimiocinas CXC y quimiocinas CC, sobre la base de la presencia característica de cuatro residuos de cisteína conservados. Las quimiocinas se producen localmente en los tejidos y actúan sobre las células diana a través de receptores acoplados a proteína G, que se caracterizan estructuralmente por siete dominios transmembrana. Las quimioquinas están involucradas en la atracción y activación de leucocitos mononucleares y polimorfonucleares a sitios de respuestas inflamatorias, infecciones bacterianas o virales, alergias, enfermedades cardiovasculares y cicatrización de heridas. Se sabe que las quimiocinas también funcionan como moléculas reguladoras en la maduración, el tráfico y la localización de los linfocitos T y B de los leucocitos, en el desarrollo de los tejidos linfoides y en la maduración de las células dendríticas. Más recientemente se han descrito otras funciones de las quimiocinas, particularmente para las quimiocinas CXC. El papel de las quimiocinas en los tumores malignos aún no está claro. Algunas quimiocinas pueden mejorar la inmunidad innata o específica del huésped contra la diseminación tumoral. Por otro lado, algunos pueden promover el crecimiento tumoral y la metástasis al promover la proliferación, migración o angiogénesis de células tumorales en el tejido tumoral. Los informes han sugerido que varios tipos de cáncer, como el de mama, ovario, próstata, riñón, cerebro, pulmón y tiroides, expresaron el receptor de quimiocinas y usaron las quimiocinas para hacer metástasis en el órgano objetivo como en la búsqueda de células hematopoyéticas.

SDF-1 pertenece a la familia de quimiocinas CXC y es un ligando para CXCR4. SDF-1 fue inicialmente clonado por Tashiro et al. y más tarde se identificó como un factor de crecimiento para los progenitores de células B, un factor quimiotáctico para las células T y los monocitos, y en la linfopoyesis de células B y la mielopoyesis de la médula ósea. La mayoría de los receptores de quimiocinas interactúan con los ligandos pleurales y viceversa, pero se ha demostrado que el sistema de ligandos del receptor SDF-1/CXCR4 implica una interacción uno a uno. Recientemente, se han realizado varios estudios para detectar la expresión de ARNm de CXCR4 y SDF-1 en tumores sólidos. Los resultados no son uniformes y no se determina la relevancia para la progresión del cáncer. Sehgal et al. concluyó que CXCR4 desempeña un papel importante en la proliferación y las propiedades tumorigénicas de los tumores de glioblastoma humano. Müller et al. han informado que la señalización de SDF-1 a través de la interacción CXCR4 parece determinar la migración direccional de las células de cáncer de mama a través de la membrana basal. Además, in vivo, la interacción entre SDF-1 y CXCR4 reprime significativamente el potencial metastásico de las células de cáncer de mama en los ganglios linfáticos y los pulmones. Barnard y sus colegas mostraron los resultados contrarios de que la expresión del ARNm de CXCR4 se redujo en el tejido del carcinoma hepatocelular en comparación con el tejido no canceroso, pero no se modificó en el cáncer de colon, esófago y gástrico. También encontraron expresión reducida de ARNm de SDF-1 en estos tejidos malignos. Por lo tanto, existe una diversidad de puntos de vista sobre el papel del sistema de ligandos del receptor SDF-1/CXCR4 en tejidos malignos. Y tales estudios están limitados en el cáncer de laringe e hipofaringe.

La metástasis del cáncer de laringe e hipofaringe ocurre con frecuencia a través del sistema linfático, y la metástasis es un factor pronóstico clave para la enfermedad. La evaluación de la relación entre el sistema SDF-1/CXCR4 y la metástasis en el cáncer de laringe e hipofaringe podría ayudarnos a comprender si este sistema es importante en la metástasis de esta enfermedad.

Presumimos que el sistema SDF-1/CXCR4 (ligando/receptor) juega un papel importante en la metástasis del cáncer de laringe e hipofaringe. Para probar esta hipótesis, investigaremos:

1. la distribución de la expresión de la proteína CXCR4 en tejidos cancerosos y de ganglios linfáticos mediante análisis inmunohistoquímico de muestras de tejido obtenidas de operaciones quirúrgicas
2. la relación entre la expresión de CXCR4 y los hallazgos clinicopatológicos con especial referencia a la metástasis del cáncer
3. la expresión de SDF-1 y CXCR4 en las células y tejidos de la línea celular cancerosa
4. la actividad quimiotáctica y el efecto promotor del crecimiento de SDF-1 en células de líneas celulares cancerosas
5. el papel de la vía de transducción de señales Src, MAPK y Akt en esta respuesta
6. el efecto del agente bloqueante en esta respuesta.

Sin duda, los hallazgos de este estudio nos ayudarán a comprender si el sistema SDF-1/CXCR4 podría ser un punto focal de la investigación contra el cáncer. Si el SCC laríngeo e hipofaríngeo que expresa altos niveles de CXCR4 muestra una incidencia consistentemente mayor de metástasis linfáticas y distantes, entonces el bloqueo de la señalización de SDF-1/CXCR4 puede ser un enfoque novedoso para inhibir la metástasis en estos pacientes. El desarrollo de antagonistas del sistema SDF-1/CXCR4 brindará la oportunidad de mejorar la tasa de supervivencia.