Le rôle du facteur 1 dérivé des cellules stromales (SDF-1)/récepteur de chimiokine CXC 4 (CXCR4) dans les métastases du carcinome épidermoïde du larynx et de l'hypopharynx

Le cancer du larynx et de l'hypopharynx reste la troisième tumeur maligne de la tête et du cou la plus fréquente, représentant environ 20 % de toutes les tumeurs. Le carcinome épidermoïde (CSC) est le type histopathologique le plus courant des tumeurs malignes du larynx et de l'hypopharynx, représentant plus de 90 % des cancers survenant dans cette région. Les métastases ganglionnaires affectent directement le pronostic des patients atteints de CSC laryngé et hypopharyngé. La présence de métastases ganglionnaires réduit considérablement la probabilité de contrôle régional et de survie. De plus, l'American Cancer Society ne montre aucune tendance vers une amélioration des taux de survie à 5 ans entre les patients diagnostiqués entre 1974 et 1976 et entre 1989 et 1995.

La métastase tumorale est la marque de la malignité et est probablement le résultat de l'interaction entre les cellules tumorales et un microenvironnement de soutien. Les cellules malignes qui ont la capacité de métastaser vers un organe particulier peuvent avoir diverses propriétés favorisant leur invasion ou leur croissance tissulaire, telles qu'une meilleure adhérence aux cellules microvasculaires de l'organe, une plus grande réactivité aux signaux chimiotactiques émis par les organes cibles et une réponse accrue aux solubles locaux. ou des signaux de croissance associés aux tissus dans l'organe cible. Bien que plusieurs molécules exprimées ou produites dans les cellules cancéreuses soient considérées comme des facteurs métastatiques, on ne sait toujours pas quels facteurs produits par les ganglions lymphatiques ou les tissus affectent la métastase des cellules cancéreuses.

Les chimiokines sont une grande famille de cytokines polypeptidiques pro-inflammatoires, constituées de petites (7-15 kDa) de protéines de liaison à l'héparine structurellement apparentées. Elles sont regroupées en chimiokines CXC et chimiokines CC, sur la base de la présence caractéristique de quatre résidus cystéine conservés. Les chimiokines sont produites localement dans les tissus et agissent sur les cellules cibles par l'intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G, caractérisés structurellement par sept domaines transmembranaires. Les chimiokines sont impliquées dans l'attraction et l'activation des leucocytes mononucléaires et polymorphonucléaires vers des sites de réponses inflammatoires, d'infections bactériennes ou virales, d'allergies, de maladies cardiovasculaires et de cicatrisation. Les chimiokines sont connues pour fonctionner également comme molécules régulatrices dans la maturation des leucocytes, le trafic et le retour des lymphocytes T et B, dans le développement des tissus lymphoïdes et dans la maturation des cellules dendritiques. D'autres fonctions des chimiokines ont été décrites plus récemment, notamment pour les chimiokines CXC. Le rôle des chimiokines dans les tumeurs malignes n'est pas encore clair. Certaines chimiokines peuvent renforcer l'immunité innée ou spécifique de l'hôte contre la dissémination tumorale. D'autre part, certains peuvent préconiser la croissance tumorale et la métastase en favorisant la prolifération, la migration ou l'angiogenèse des cellules tumorales dans le tissu tumoral. Des rapports ont suggéré que plusieurs types de cancer, tels que ceux du sein, des ovaires, de la prostate, des reins, du cerveau, des poumons et de la thyroïde, exprimaient le récepteur des chimiokines et utilisaient les chimiokines pour métastaser vers l'organe cible, comme dans le homing des cellules hématopoïétiques.

SDF-1 appartient à la famille des chimiokines CXC et est un ligand pour CXCR4. SDF-1 a été initialement cloné par Tashiro et al. et identifié plus tard comme un facteur de croissance pour les progéniteurs des cellules B, un facteur chimiotactique pour les cellules T et les monocytes, et dans la lymphopoïèse des cellules B et la myélopoïèse de la moelle osseuse. La plupart des récepteurs de chimiokines interagissent avec les ligands pleuraux, et vice versa, mais il a été démontré que le système de ligands des récepteurs SDF-1/CXCR4 implique une interaction individuelle. Récemment, plusieurs études ont été menées pour détecter l'expression de l'ARNm de CXCR4 et SDF-1 dans les tumeurs solides. Les résultats ne sont pas uniformes et la pertinence pour la progression du cancer n'est pas déterminée. Segal et al. ont conclu que CXCR4 joue un rôle important dans la prolifération et les propriétés tumorigènes des tumeurs du glioblastome humain. Müller et al. ont rapporté que la signalisation SDF-1 via l'interaction CXCR4 semble déterminer la migration directionnelle des cellules cancéreuses du sein à travers la membrane basale. De plus in vivo, l'interaction entre SDF-1 et CXCR4 réprime de manière significative le potentiel métastatique des cellules cancéreuses du sein vers les ganglions lymphatiques et les poumons. Barnard et ses collègues ont montré les résultats contraires selon lesquels l'expression de l'ARNm de CXCR4 était réduite dans les tissus de carcinome hépatocellulaire par rapport aux tissus non cancéreux, mais n'était pas modifiée dans les cancers du côlon, de l'œsophage et de l'estomac. Ils ont également trouvé une expression réduite de l'ARNm de SDF-1 dans ces tissus malins. Ainsi, il existe une diversité de points de vue sur le rôle du système de ligands du récepteur SDF-1/CXCR4 dans les tissus malins. Et de telles études sont limitées dans les cancers du larynx et de l'hypopharynx.

Les métastases du cancer du larynx et de l'hypopharynx se produisent fréquemment par le système lymphatique, et les métastases sont un facteur pronostique clé de la maladie. L'évaluation de la relation entre le système SDF-1/CXCR4 et les métastases dans le cancer du larynx et de l'hypopharynx pourrait nous aider à comprendre si ce système est important dans les métastases de cette maladie.

Nous avons émis l'hypothèse que le système SDF-1/CXCR4 (ligand/récepteur) joue un rôle important dans les métastases cancéreuses du larynx et de l'hypopharynx. Pour tester cette hypothèse, nous étudierons :

1. la distribution de l'expression de la protéine CXCR4 dans les tissus du cancer et des ganglions lymphatiques au moyen d'une analyse immunohistochimique d'échantillons de tissus obtenus lors d'une opération chirurgicale
2. la relation entre l'expression de CXCR4 et les résultats clinicopathologiques avec une référence particulière aux métastases cancéreuses
3. l'expression de SDF-1 et CXCR4 dans les cellules et les tissus de la lignée cellulaire cancéreuse
4. l'activité chimiotactique et l'effet promoteur de croissance du SDF-1 sur les cellules de la lignée cellulaire cancéreuse
5. le rôle des voies de transduction du signal Src, MAPK et Akt dans cette réponse
6. l'effet de l'agent bloquant sur cette réponse.

Sans aucun doute, les résultats de cette étude nous aideront à comprendre si le système SDF-1/CXCR4 pourrait être un point focal de la recherche anticancéreuse. Si les SCC laryngés et hypopharyngés qui expriment des niveaux élevés de CXCR4 montrent une incidence systématiquement plus élevée de métastases lymphatiques et à distance, alors le blocage de la signalisation SDF-1/CXCR4 peut être une nouvelle approche pour inhiber les métastases chez ces patients. Le développement d'antagonistes du système SDF-1/CXCR4 permettra d'améliorer le taux de survie.