Die Rolle des aus Stromazellen stammenden Faktors 1 (SDF-1)/CXC-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) bei der Metastasierung von Larynx- und Hypopharynx-Plattenepithelkarzinomen

Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs bleibt die dritthäufigste maligne Kopf-Hals-Tumorart und macht etwa 20 % aller Tumoren aus. Das Plattenepithelkarzinom (SCC) ist der häufigste histopathologische Typ der bösartigen Erkrankungen des Kehlkopfes und des Hypopharynx und macht mehr als 90 % der in dieser Region auftretenden Krebserkrankungen aus. Lymphknotenmetastasen beeinflussen direkt die Prognose von Patienten mit laryngealem und hypopharyngealem Plattenepithelkarzinom. Das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen verringert die Wahrscheinlichkeit einer regionalen Kontrolle und des Überlebens signifikant. Darüber hinaus zeigt die American Cancer Society keinen Trend zu einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensraten zwischen Patienten, die in den Jahren 1974 bis 1976 und 1989 bis 1995 diagnostiziert wurden.

Tumormetastasen sind das Kennzeichen von Malignität und wahrscheinlich ein Ergebnis der Wechselwirkung zwischen Tumorzellen und einer unterstützenden Mikroumgebung. Bösartige Zellen, die in der Lage sind, in ein bestimmtes Organ zu metastasieren, können verschiedene Eigenschaften aufweisen, die ihre Gewebeinvasion oder ihr Wachstum unterstützen, wie z oder gewebeassoziierte Wachstumssignale im Zielorgan. Obwohl mehrere Moleküle, die in Krebszellen exprimiert oder produziert werden, als metastatische Faktoren betrachtet werden, bleibt unbekannt, welche Faktoren, die von Lymphknoten oder Gewebe produziert werden, die Metastasierung von Krebszellen beeinflussen.

Chemokine sind eine große Familie von entzündungsfördernden Polypeptid-Zytokinen, die aus kleinen (7–15 kDa), strukturell verwandten Heparin-bindenden Proteinen bestehen. Sie werden auf der Grundlage des charakteristischen Vorhandenseins von vier konservierten Cysteinresten in CXC-Chemokine und CC-Chemokine gruppiert. Chemokine werden lokal in den Geweben produziert und wirken auf Zielzellen durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die strukturell durch sieben Transmembran-überspannende Domänen gekennzeichnet sind. Chemokine sind an der Anziehung und Aktivierung von mononukleären und polymorphkernigen Leukozyten an Stellen von Entzündungsreaktionen, bakteriellen oder viralen Infektionen, Allergien, kardiovaskulären Erkrankungen und Wundheilung beteiligt. Es ist bekannt, dass Chemokine auch als regulatorische Moleküle bei der Leukozytenreifung, dem Transport und dem Homing von T- und B-Lymphozyten, bei der Entwicklung von Lymphgeweben und bei der Reifung dendritischer Zellen fungieren. Andere Funktionen von Chemokinen wurden kürzlich beschrieben, insbesondere für die CXC-Chemokine. Die Rolle von Chemokinen in bösartigen Tumoren ist noch nicht klar. Einige Chemokine können die angeborene oder spezifische Wirtsimmunität gegen die Tumorausbreitung verstärken. Andererseits können einige Tumorwachstum und Metastasierung befürworten, indem sie die Proliferation, Migration oder Angiogenese von Tumorzellen im Tumorgewebe fördern. Berichte deuten darauf hin, dass mehrere Arten von Krebs, wie Brust-, Eierstock-, Prostata-, Nieren-, Gehirn-, Lungen- und Schilddrüsenkrebs, den Chemokinrezeptor exprimieren und die Chemokine verwenden, um zum Zielorgan zu metastasieren, wie beim Homing hämatopoetischer Zellen.

SDF-1 gehört zur Familie der CXC-Chemokine und ist ein Ligand für CXCR4. SDF-1 wurde ursprünglich von Tashiro et al. und später als Wachstumsfaktor für B-Zell-Vorläufer, als chemotaktischer Faktor für T-Zellen und Monozyten und bei der B-Zell-Lymphopoese und der Knochenmarks-Myelopoese identifiziert. Die meisten Chemokinrezeptoren interagieren mit pleuralen Liganden und umgekehrt, aber es wurde gezeigt, dass das SDF-1/CXCR4-Rezeptorligandensystem eine Eins-zu-eins-Wechselwirkung beinhaltet. Kürzlich wurden mehrere Studien durchgeführt, um die mRNA-Expression von CXCR4 und SDF-1 in soliden Tumoren nachzuweisen. Die Ergebnisse sind nicht einheitlich, und die Relevanz für die Krebsprogression ist nicht bestimmt. Sehgalet al. kamen zu dem Schluss, dass CXCR4 eine wichtige Rolle bei der Proliferation und den tumorerzeugenden Eigenschaften menschlicher Glioblastom-Tumoren spielt. Müller et al. haben berichtet, dass die SDF-1-Signalgebung durch CXCR4-Interaktion die gerichtete Migration von Brustkrebszellen durch die Basalmembran zu bestimmen scheint. Darüber hinaus unterdrückt die Interaktion zwischen SDF-1 und CXCR4 in vivo signifikant das metastatische Potenzial von Brustkrebszellen zu Lymphknoten und Lunge. Barnard und seine Kollegen zeigten die gegenteiligen Ergebnisse, dass die CXCR4-mRNA-Expression in hepatozellulärem Karzinomgewebe im Vergleich zu nicht krebsartigem Gewebe reduziert war, aber bei Dickdarm-, Speiseröhren- und Magenkrebs nicht verändert war. Sie fanden auch eine reduzierte mRNA-Expression von SDF-1 in diesen malignen Geweben. Somit gibt es eine Vielzahl von Ansichten über die Rolle des SDF-1/CXCR4-Rezeptorligandensystems in malignen Geweben. Und solche Studien sind bei Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs begrenzt.

Die Metastasierung von Larynx- und Hypopharynxkrebs erfolgt häufig durch das lymphatische System, und die Metastasierung ist ein wichtiger prognostischer Faktor für die Krankheit. Die Bewertung der Beziehung zwischen dem SDF-1/CXCR4-System und der Metastasierung bei Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs könnte uns helfen zu verstehen, ob dieses System bei der Metastasierung dieser Krankheit wichtig ist.

Wir stellten die Hypothese auf, dass das SDF-1/CXCR4 (Ligand/Rezeptor)-System eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs spielt. Um diese Hypothese zu testen, untersuchen wir:

1. die Verteilung der CXCR4-Proteinexpression in Krebs- und Lymphknotengeweben mittels immunhistochemischer Analyse von Gewebeproben, die aus chirurgischen Eingriffen stammen
2. die Beziehung zwischen CXCR4-Expression und klinisch-pathologischen Befunden unter besonderer Berücksichtigung von Krebsmetastasen
3. die Expression von SDF-1 und CXCR4 in den Zellen und Geweben der Krebszelllinie
4. die chemotaktische Aktivität und die wachstumsfördernde Wirkung von SDF-1 auf Krebszelllinienzellen
5. die Rolle des Src-, MAPK- und Akt-Signaltransduktionswegs bei dieser Antwort
6. die Wirkung des Blockierungsmittels auf diese Reaktion.

Zweifellos werden uns die Ergebnisse dieser Studie helfen zu verstehen, ob das SDF-1/CXCR4-System ein Schwerpunkt der Krebsforschung sein könnte. Wenn laryngeale und hypopharyngeale Plattenepithelkarzinome, die hohe CXCR4-Spiegel exprimieren, eine konsistent höhere Inzidenz von Lymph- und Fernmetastasen aufweisen, kann die Blockierung der SDF-1/CXCR4-Signalübertragung ein neuer Ansatz zur Hemmung der Metastasierung bei diesen Patienten sein. Die Entwicklung von Antagonisten des SDF-1/CXCR4-Systems wird eine Gelegenheit bieten, die Überlebensrate zu verbessern.