Zkouška D-KAF (dalteparin při zlomenině kolene a kotníku).

VÝZKUMNÉ OTÁZKY

1. Jaká je incidence klinicky významného žilního tromboembolismu (VTE) po chirurgicky opravených izolovaných zlomeninách tibie, fibuly nebo kotníku?

2. Je jednoduchá antikoagulační tromboprofylaxe účinná, bezpečná a nákladově efektivní u pacientů s chirurgicky opravenými izolovanými zlomeninami tibie, fibuly nebo kotníku?

   POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ

   Izolované zlomeniny pod kolenem jsou velmi častá poranění, která se vyskytují na všech pohotovostních odděleních a ve všeobecných nemocnicích. Venografické studie naznačují, že výskyt celkové hluboké žilní trombózy (DVT) po takových zlomeninách se pohybuje v rozmezí 20–50 %. Prospektivních studií, které vyšetřovaly pacienty s těmito zlomeninami na DVT, je však málo a mají metodologická omezení. Navíc většina detekovaných trombů je distálních a malých rozměrů, a proto mají nejistý klinický význam. Přestože jsou pacienti se zlomeninami nohy ohroženi symptomatickou DVT, PE a příležitostně fatální PE, existuje nedostatek spolehlivých údajů o incidenci a rizikových faktorech rozvoje klinicky významné VTE po současné léčbě těchto zlomenin.

   Kromě toho údaje týkající se tromboprofylaxe u těchto pacientů nejsou dostatečné k doporučení profylaxe, a to ani u pacientů, jejichž zlomeniny jsou řešeny chirurgicky. V Severní Americe existují značné rozdíly v použití profylaxe u takových pacientů; většina ortopedů nepoužívá žádnou profylaxi, malá část používá pouze profylaxi v nemocnici a ještě menší část používá terapeutické úrovně antikoagulace, dokud není pacient plně pohyblivý bez sádry. Rutinní použití profylaxe u pacientů se zlomeninami pod kolenem nemusí být nutné, může být spojeno s nežádoucími účinky souvisejícími s profylaxií a nemusí být nákladově efektivní. K řešení všech výše uvedených problémů je zapotřebí metodicky rigorózní studie.

   Studie D-KAF určí incidenci a rizikové faktory pro klinicky významné VTE u pacientů s izolovanými zlomeninami tibie, fibuly nebo kotníku, kteří jsou léčeni chirurgicky. Současně D-KAF posoudí případnou roli rutinní tromboprofylaxe u těchto pacientů. Studie má potenciál významně ovlivnit péči o tyto pacienty bez ohledu na to, zda je výsledek „pozitivní“ nebo „negativní“. Použití klinicky relevantních koncových bodů bude mít velký význam při navrhování budoucích studií profylaxe u této a dalších skupin pacientů.

   CÍLE

   U pacientů s izolovanými zlomeninami dolních končetin tibie, fibuly nebo kotníku, léčených chirurgicky, ke stanovení:

   1. Výskyt klinicky významné VTE během prvních 3 měsíců po poranění u pacientů, kteří dostávají obvyklou péči (bez tromboprofylaxe);
   2. Prediktory klinicky významné VTE u pacientů s běžnou péčí;
   3. Účinnost, ve srovnání s placebem, LMWH, dalteparinu, podávaného jako 5 000 U jednou denně po dobu až 14 dnů, v prevenci klinicky významné VTE;
   4. Bezpečnost tohoto režimu profylaxe s ohledem na klinicky významné krvácení;
   5. Efektivita nákladů aktivní intervence;
   6. Prediktory selhání profylaxe (klinicky významné VTE a nežádoucí účinky);
   7. Incidence klinicky významné VTE od doby, kdy byla vysazena LMWH, do 12. týdne; tento cíl se snaží určit, zda je indikována profylaxe po prvních 2 týdnech.

   STUDOVAT DESIGN

   Toto je randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické srovnání LMWH, dalteparinu, versus placebo u pacientů s izolovanými zlomeninami tibie, fibuly nebo kotníku, kteří podstoupí chirurgickou opravu. Posoudí epidemiologii VTE po těchto poraněních a určí účinnost, bezpečnost a nákladovou efektivitu dalteparinu při prevenci klinicky významné VTE.

   ZÁSAHY

   Všichni způsobilí pacienti, kteří poskytli informovaný souhlas, jsou randomizováni tak, aby dostávali:

   dalteparin, 5000 jednotek anti-Xa NEBO fyziologický roztok placebo podávané jednou denně subkutánní injekcí pomocí stejných předem naplněných injekčních stříkaček

   • První dávka studovaného léku se podává co nejdříve po zlomenině a vždy do 72 hodin od poranění.
   • Nestudovaná antikoagulační profylaxe a mechanická profylaxe (graduované kompresní punčochy, pneumatické kompresní pumpy nebo venózní nožní pumpy) není povolena. Použití aspirinu, protidestičkových látek a NSAID se nedoporučuje, pokud není indikací pro profylaxi srdeční nebo cévní mozkové příhody, léčbu artritidy nebo krátkodobou pooperační analgezii.

   POSOUZENÍ PACIENTA

   Základní hodnocení:

   Na začátku má každý pacient:

   • Anamnéza a fyzikální vyšetření
   • Vyplnění formuláře základní kazuistiky, který shrnuje minulou lékařskou a chirurgickou anamnézu a podrobnosti o aktuálním zranění a jeho léčbě
   • CBC, INR, PTT, kreatinin

   Následná hodnocení:

   • Všichni hospitalizovaní pacienti jsou denně sledováni, aby se sledovalo dodržování protokolu, stejně jako symptomy a známky DVT, PE, klinicky významné krvácení a další nežádoucí příhody.
   • Pokud jsou pacienti propuštěni před 14 dny, výzkumná sestra učí pacienty, aby si sami podávali studijní injekce doma. Pacienti jsou voláni domů každé 3 dny, aby se zajistilo dodržování studijního léku a aby se řešily jakékoli otázky nebo obavy související se studií.
   • Všichni pacienti jsou sledováni 14 ± 2 dny po poranění. Při této návštěvě se provede cílená anamnéza a fyzikální vyšetření a získá se CBC. Všichni pacienti jsou vyšetřováni na proximální DVT pomocí bilaterálního duplexního ultrazvukového vyšetření.
   • U pacientů s normálním DUS byla studovaná medikace přerušena a po zbytek období studie není podávána žádná další profylaxe hluboké žilní trombózy.
   • Všichni pacienti jsou telefonicky sledováni 6 ± 1 týden a 3 měsíce ± 1 týden po randomizaci, aby se zhodnotil jejich klinický stav. Jsou dotazováni konkrétně na symptomy a známky DVT a PE, hospitalizace a kointervence (podávání antikoagulancií).
   • Klinické podezření na možnou DVT nebo PE během 3měsíčního období studie je vyšetřováno standardizovaným způsobem pomocí objektivních diagnostických testů a předem specifikovaných diagnostických algoritmů.
   • Všichni pacienti, u kterých se rozvine objektivně potvrzená DVT nebo PE, ať už symptomatická nebo asymptomatická (detekována 14. den screeningovým ultrazvukem), jsou léčeni plnou dávkou antikoagulace (obvykle LMWH následovanou warfarinem) po dobu nejméně 3 měsíců.

   VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ

   Primární výsledek = klinicky významný žilní tromboembolismus ve dvou studijních skupinách. Jedná se o složené výsledné měření, které zahrnuje symptomatickou DVT, symptomatickou PE a fatální PE během 3 měsíců po zlomenině plus asymptomatickou proximální DVT na konci fáze profylaxe.

   Symptomatická DVT: je definována jako klinicky suspektní DVT potvrzená pozitivním duplexním ultrazvukem nebo venografií.

   Symptomatická PE: je definována jako klinicky suspektní PE, potvrzená vysoce pravděpodobným V/Q skenem nebo pozitivním zobrazením dolní končetiny pro DVT, spirálním CT nebo plicním angiogramem.

   Fatální PE: potvrzeno pitvou.

   Asymptomatická proximální DVT: screeningovým ultrazvukovým vyšetřením ve 14 +2 dnech.

   Sekundární výsledky:

   Klinicky významné VTE během fáze profylaxe (1. den do vysazení studované medikace – to obvykle odpovídá fázi DUS na konci profylaxe nebo 14. + 2. den).

   Klinicky významné VTE během postprofylaktické fáze (obvykle 14 až 3 měsíce).

   Krvácení (upravená mezinárodní klasifikace krvácení):

   Závažné – definované jako zjevné krvácení, které ohrožuje život nebo vyžaduje chirurgický zákrok, transfuzi 1 nebo více jednotek červených krvinek nebo je spojeno s poklesem hemoglobinu o ³ 20 g/l nebo rozvojem hemartrózy nebo kompartment syndromu.

   Malé – zjevné krvácení jiné než definované jako velké. Index krvácení: Tato ověřená míra krvácení bere v úvahu jak změnu hematokritu, tak množství podané krve.

   Náklady spojené s profylaxií as příslušnými výsledky.

   ANALÝZY

   Základní charakteristiky dvou studijních skupin budou porovnány pro pacienty randomizované a pro ty, kteří úspěšně dokončili studii pomocí vhodných parametrických nebo neparametrických statistik.

   Primární analýza bude založena na principu intence-to-treat a bude porovnávat podíl pacientů v každé skupině, u kterých se během 3měsíčního období následného sledování rozvine primární výsledek, objektivně potvrzený, klinicky významný VTE, pomocí Yates -opravený chí-kvadrát test dvou nezávislých proporcí.

   Sekundární analýzy budou porovnávat četnost klinicky významných VTE pro dvě fáze studie, fázi profylaxe (randomizace na den 14 + 2) a fázi po profylaxi (den 14 až 3 měsíce).

   Bezpečnostní analýza bude porovnávat krvácení a další nežádoucí příhody ve dvou skupinách během fáze profylaxe a celého období studie.

   Bude porovnáno dodržení zadaného zásahu.

   Efektivita nákladů bude stanovena prospektivně.

   Prediktory trombózy u pacientů se zlomeninami dolních končetin (ze skupiny s placebem) a prediktory selhání profylaxe (ze skupiny s aktivní léčbou) budou zkoumány pomocí logistické regresní analýzy (ačkoli uznáváme, že počet příhod bude pravděpodobně nízký). Mezi faktory, které je třeba vzít v úvahu, patří: věk, pohlaví, obezita (BMI), kouření, křečové žíly, užívání perorální antikoncepce nebo hormonální substituce, počet rizikových faktorů, typ zlomeniny, způsob léčby zlomeniny, zpoždění operace, NEBO čas, čas po poranění až po zahájení profylaxe, poddajnost, pohyblivost na konci profylaxe a komplikace zlomeniny (včetně infekce, reoperace, nezhojení).

   ODHAD VELIKOSTI VZORKU

   1. Použité předpoklady: a = 0,05 (1-tail), síla = 80 %, míra klinicky významné VTE v kontrolní skupině = 4 %; snížení rizika při profylaxi = 75 %, což vede k počtu potřebných k profylaxi = 33.
   2. Za předpokladu 5% postrandomizační míry opotřebení bude odhadovaná velikost vzorku 350 pacientů na skupinu; celkem 700 pacientů.
   3. Formální, zaslepená prozatímní analýza bude provedena poté, co 500 pacientů dokončí sledování.