Die D-KAF-Studie (Dalteparin bei Knie-zu-Knöchel-Fraktur).

FORSCHUNGSFRAGEN

1. Wie hoch ist die Inzidenz klinisch relevanter venöser Thromboembolien (VTE) nach chirurgisch reparierten, isolierten Frakturen der Tibia, Fibula oder des Sprunggelenks?

2. Ist eine einfache gerinnungshemmende Thromboseprophylaxe bei Patienten mit chirurgisch versorgten, isolierten Frakturen der Tibia, Fibula oder des Sprunggelenks wirksam, sicher und kostengünstig?

   HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

   Isolierte Unterschenkelfrakturen sind sehr häufige Verletzungen, die in allen Notaufnahmen und allgemeinen Krankenhäusern gesehen werden. Venographische Studien legen nahe, dass die Inzidenz einer tiefen Venenthrombose (TVT) nach solchen Frakturen insgesamt im Bereich von 20–50 % liegt. Allerdings gibt es nur wenige prospektive Studien, die Patienten mit diesen Frakturen auf TVT untersucht haben, und weisen methodische Einschränkungen auf. Außerdem sind die meisten nachgewiesenen Thromben distal und klein und daher von ungewisser klinischer Bedeutung. Obwohl Patienten mit Beinfrakturen einem Risiko für symptomatische TVT, LE und gelegentlich tödliche LE ausgesetzt sind, gibt es nur wenige verlässliche Daten über das Auftreten und die Risikofaktoren für die Entwicklung klinisch bedeutsamer VTE nach zeitgemäßer Behandlung dieser Frakturen.

   Darüber hinaus reichen die Daten zur Thromboseprophylaxe bei diesen Patienten nicht aus, um eine Prophylaxe zu empfehlen, selbst bei Patienten, deren Frakturen chirurgisch versorgt werden. Es gibt beträchtliche Unterschiede in der Anwendung der Prophylaxe für solche Patienten in ganz Nordamerika; Die Mehrheit der orthopädischen Chirurgen verwendet keine Prophylaxe, ein kleiner Anteil verwendet nur eine Prophylaxe im Krankenhaus und ein noch kleinerer Anteil verwendet therapeutische Antikoagulationsmengen, bis der Patient ohne Gips vollständig mobil ist. Die routinemäßige Anwendung der Prophylaxe bei Patienten mit Unterschenkelfrakturen ist möglicherweise nicht erforderlich, kann mit Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Prophylaxe verbunden sein und ist möglicherweise nicht kosteneffektiv. Eine methodisch strenge Studie ist erforderlich, um alle oben genannten Probleme anzugehen.

   Die D-KAF-Studie wird das Auftreten und die Risikofaktoren für klinisch bedeutsame VTE bei Patienten mit isolierten Frakturen des Schienbeins, Wadenbeins oder Sprunggelenks, die chirurgisch behandelt werden, bestimmen. Gleichzeitig wird D-KAF die Rolle einer routinemäßigen Thromboseprophylaxe bei solchen Patienten bewerten. Die Studie hat das Potenzial, die Versorgung dieser Patienten erheblich zu beeinflussen, unabhängig davon, ob das Ergebnis „positiv“ oder „negativ“ ist. Die Verwendung klinisch relevanter Endpunkte wird bei der Gestaltung zukünftiger Prophylaxestudien bei dieser und anderen Patientengruppen von großer Bedeutung sein.

   ZIELE

   Bei Patienten mit isolierten Frakturen der unteren Extremität des Schienbeins, der Wadenbeine oder des Sprunggelenks, die chirurgisch behandelt wurden, um Folgendes zu bestimmen:

   1. Die Inzidenz klinisch bedeutsamer VTE in den ersten 3 Monaten nach der Verletzung bei Patienten, die die übliche Behandlung erhalten (keine Thromboseprophylaxe);
   2. Die Prädiktoren für klinisch bedeutsame VTE bei Patienten in der Regelversorgung;
   3. Die Wirksamkeit eines LMWH, Dalteparin, im Vergleich zu Placebo, verabreicht als 5.000 E einmal täglich für bis zu 14 Tage, bei der Prävention von klinisch bedeutsamen VTE;
   4. Die Sicherheit dieses Prophylaxeschemas in Bezug auf klinisch bedeutsame Blutungen;
   5. Die Kostenwirksamkeit der aktiven Intervention;
   6. Die Prädiktoren für ein Versagen der Prophylaxe (klinisch bedeutsame VTE und unerwünschte Ereignisse);
   7. Die Inzidenz klinisch bedeutsamer VTE ab dem Zeitpunkt, an dem NMH abgesetzt wurde, bis Woche 12; Dieses Ziel soll bestimmen, ob eine Prophylaxe über die ersten 2 Wochen hinaus indiziert ist.

   STUDIENDESIGN

   Dies ist ein randomisierter, doppelblinder, multizentrischer Vergleich von LMWH, Dalteparin, versus Placebo bei Patienten mit isolierten Frakturen des Schienbeins, Wadenbeins oder Sprunggelenks, die sich einer chirurgischen Reparatur unterziehen. Es wird die Epidemiologie von VTE nach diesen Verletzungen bewerten und die Wirksamkeit, Sicherheit und Kosteneffizienz von Dalteparin bei der Prävention klinisch bedeutsamer VTE bestimmen.

   INTERVENTIONEN

   Alle in Frage kommenden Patienten, die ihre Einverständniserklärung abgegeben haben, werden randomisiert, um Folgendes zu erhalten:

   Dalteparin, 5000 Anti-Xa-Einheiten ODER Kochsalzlösung Placebo einmal täglich durch subkutane Injektion mit identischen vorgefüllten Spritzen

   • Die erste Dosis des Studienmedikaments beginnt so bald wie möglich nach der Fraktur und immer innerhalb von 72 Stunden nach der Verletzung.
   • Eine studienfremde Gerinnungsprophylaxe und mechanische Prophylaxe (gestufte Kompressionsstrümpfe, pneumatische Kompressionspumpen oder venöse Fußpumpen) ist nicht erlaubt. Von der Anwendung von Aspirin, Thrombozytenaggregationshemmern und NSAIDs wird abgeraten, es sei denn, es handelt sich um eine Indikation zur Herz- oder Schlaganfallprophylaxe, zur Behandlung von Arthritis oder zur kurzzeitigen postoperativen Analgesie.

   PATIENTENBEWERTUNG

   Grundlegende Bewertung:

   Zu Studienbeginn hat jeder Patient:

   • Anamnese und körperliche Untersuchung
   • Ausfüllen des Baseline-Fallberichtsformulars, das die bisherige medizinische und chirurgische Vorgeschichte und Einzelheiten der aktuellen Verletzung und ihrer Behandlung zusammenfasst
   • CBC, INR, PTT, Kreatinin

   Folgebewertungen:

   • Alle stationären Patienten werden täglich untersucht, um die Einhaltung des Protokolls sowie Symptome und Anzeichen von TVT, LE, klinisch signifikanten Blutungen und anderen unerwünschten Ereignissen zu überwachen.
   • Bei einer Entlassung vor 14 Tagen wird den Patienten beigebracht, sich die Studieninjektionen zu Hause von einer Forschungskrankenschwester selbst zu verabreichen. Die Patienten werden alle 3 Tage zu Hause angerufen, um die Einhaltung der Studienmedikation sicherzustellen und alle Fragen oder Bedenken im Zusammenhang mit der Studie anzusprechen.
   • Alle Patienten werden 14 ± 2 Tage nach der Verletzung nachuntersucht. Bei diesem Besuch wird eine gezielte Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt und ein Blutbild erstellt. Alle Patienten werden mittels bilateraler Duplex-Ultraschalluntersuchung auf proximale TVT untersucht.
   • Bei Patienten mit normalem DUS wird die Studienmedikation abgesetzt und für den Rest des Studienzeitraums wird keine weitere TVT-Prophylaxe verabreicht.
   • Alle Patienten erhalten 6 ± 1 Woche und 3 Monate ± 1 Woche nach der Randomisierung eine telefonische Nachuntersuchung, um ihren klinischen Zustand zu beurteilen. Sie werden speziell zu Symptomen und Anzeichen von TVT und LE, Krankenhausaufenthalten und Co-Intervention (Verabreichung von Antikoagulanzien) befragt.
   • Der klinische Verdacht auf eine mögliche TVT oder PE während der 3-monatigen Studiendauer wird standardisiert mit objektiven diagnostischen Tests und vordefinierten diagnostischen Algorithmen untersucht.
   • Alle Patienten, die eine objektiv bestätigte TVT oder LE entwickeln, entweder symptomatisch oder asymptomatisch (erkannt am Screening-Ultraschall an Tag 14), werden mindestens 3 Monate lang mit einer Antikoagulation in voller Dosis (im Allgemeinen LMWH, gefolgt von Warfarin) behandelt.

   ZIELPARAMETER

   Primärer Endpunkt = Klinisch relevante venöse Thromboembolie in den beiden Studiengruppen. Dies ist ein zusammengesetztes Ergebnismaß, das symptomatische TVT, symptomatische LE und tödliche LE während der 3 Monate nach der Fraktur sowie asymptomatische proximale TVT am Ende der Prophylaxephase umfasst.

   Symptomatische TVT: ist definiert als klinisch vermutete TVT, bestätigt durch positiven Duplex-Ultraschall oder Venographie.

   Symptomatische LE: ist definiert als klinisch vermutete LE, bestätigt durch V/Q-Scan mit hoher Wahrscheinlichkeit oder positive Beinbildgebung für DVT, Spiral-CT oder Lungenangiogramm.

   Tödliche PE: wie durch Autopsie bestätigt.

   Asymptomatische proximale TVT: durch Screening-Ultraschalluntersuchung nach 14 +2 Tagen.

   Sekundäre Ergebnisse:

   Klinisch relevante VTE während der Prophylaxephase (Tag 1 bis Absetzen der Studienmedikation – dies entspricht in der Regel der End-of-Prophylaxe-Phase DUS oder Tag 14 + 2).

   Klinisch relevante VTE während der Postprophylaxephase (normalerweise Tag 14 bis 3 Monate).

   Blutung (modifizierte internationale Blutungsklassifikation):

   Schwerwiegend – definiert als offenkundige Blutung, die lebensbedrohlich ist oder einen chirurgischen Eingriff, die Transfusion von 1 oder mehr Einheiten roter Blutkörperchen erfordert oder mit einem Hämoglobinabfall von ³ 20 g/l oder der Entwicklung einer Hämarthrose oder eines Kompartmentsyndroms einhergeht.

   Geringfügig – offenkundige Blutung, die nicht als schwerwiegend definiert ist. Blutungsindex: Dieses validierte Blutungsmaß berücksichtigt sowohl die Veränderung des Hämatokrits als auch die transfundierte Blutmenge.

   Kosten im Zusammenhang mit der Prophylaxe und den relevanten Ergebnissen.

   ANALYSEN

   Baseline-Charakteristika der beiden Studiengruppen werden für randomisierte Patienten und für diejenigen, die die Studie erfolgreich abschließen, unter Verwendung geeigneter parametrischer oder nichtparametrischer Statistiken verglichen.

   Die Primäranalyse basiert auf einem Intention-to-treat-Prinzip und vergleicht den Anteil der Patienten in jeder Gruppe, die das primäre Ergebnis, objektiv bestätigte, klinisch bedeutsame VTE, über den 3-monatigen Nachbeobachtungszeitraum entwickeln, unter Verwendung von Yates -korrigierter Chi-Quadrat-Test von zwei unabhängigen Proportionen.

   In Sekundäranalysen werden die Raten klinisch relevanter VTE für die beiden Studienphasen, die Prophylaxephase (Randomisierung auf Tag 14 + 2) und die Postprophylaxephase (Tag 14 bis 3 Monate), verglichen.

   Eine Sicherheitsanalyse vergleicht Blutungen und andere unerwünschte Ereignisse in den beiden Gruppen über die Prophylaxephase und den gesamten Studienzeitraum.

   Die Einhaltung der zugewiesenen Intervention wird verglichen.

   Die Wirtschaftlichkeit wird prospektiv ermittelt.

   Prädiktoren für Thrombose bei Patienten mit Frakturen der unteren Extremitäten (aus der Placebo-Gruppe) und Prädiktoren für ein Versagen der Prophylaxe (aus der aktiven Behandlungsgruppe) werden mithilfe der logistischen Regressionsanalyse untersucht (obwohl wir anerkennen, dass die Anzahl der Ereignisse wahrscheinlich gering sein wird). Zu berücksichtigende Faktoren sind: Alter, Geschlecht, Fettleibigkeit (BMI), Rauchen, Krampfadern, Einnahme von oralen Kontrazeptiva oder Hormonersatzmitteln, Anzahl der Risikofaktoren, Art der Fraktur, Methode der Frakturbehandlung, Verzögerung der Operation, OP-Zeit, Zeit nach Verletzung bis zum Beginn der Prophylaxe, Compliance, Mobilität am Ende der Prophylaxephase und Frakturkomplikationen (einschließlich Infektion, Reoperation, Pseudarthrose).

   SCHÄTZUNG DER PROBENGRÖSSE

   1. Verwendete Annahmen: a = 0,05 (1-schwänzig), Leistung = 80 %, Rate klinisch relevanter VTE in der Kontrollgruppe = 4 %; Risikominderung mit Prophylaxe = 75 %, was eine „Number Needed to Prophylaxe“ = 33 ergibt.
   2. Geht man von einer Fluktuationsrate von 5 % nach der Randomisierung aus, beträgt die geschätzte Stichprobengröße 350 Patienten pro Gruppe; insgesamt 700 Patienten.
   3. Eine formelle, verblindete Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem 500 Patienten die Nachsorge abgeschlossen haben.