D-KAF-forsøket (Dalteparin i kne-til-ankelbrudd).

FORSKNINGSSPØRSMÅL

1. Hva er forekomsten av klinisk viktig venøs tromboembolisme (VTE) etter kirurgisk reparerte, isolerte brudd i tibia, fibula eller ankel?

2. Hos pasienter med kirurgisk reparerte, isolerte brudd i tibia, fibula eller ankel, er enkel antikoagulant tromboprofylakse effektiv, trygg og kostnadseffektiv?

   BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

   Isolerte brudd under kneet er svært vanlige skader sett på alle akuttmottak og generelle sykehus. Venografiske studier tyder på at forekomsten av generell dyp venetrombose (DVT) etter slike frakturer er i området 20-50 %. Imidlertid er de prospektive studiene som har screenet pasienter med disse bruddene for DVT få i antall og har metodiske begrensninger. I tillegg er de fleste av de påviste trombene distale og små og derfor av usikker klinisk betydning. Selv om pasienter med benbrudd har risiko for symptomatisk DVT, PE og noen ganger fatal PE, er det en mangel på pålitelige data om forekomsten av og risikofaktorer for utviklingen av klinisk viktig VTE etter moderne behandling av disse bruddene.

   Videre er data relatert til tromboprofylakse hos disse pasientene utilstrekkelige til å anbefale profylakse, selv hos pasienter hvis frakturer behandles kirurgisk. Det er betydelig variasjon i bruken av profylakse for slike pasienter over hele Nord-Amerika; flertallet av ortopediske kirurger bruker ingen profylakse, en liten andel bruker kun profylakse på sykehus, og en enda mindre andel bruker terapeutiske nivåer av antikoagulasjon til pasienten er helt mobil uten gips. Rutinemessig bruk av profylakse for pasienter med brudd under kneet er kanskje ikke nødvendig, kan være assosiert med bivirkninger relatert til profylaksen, og er kanskje ikke kostnadseffektiv. En metodisk grundig studie er nødvendig for å ta opp alle de ovennevnte problemene.

   D-KAF-studien vil bestemme forekomsten av, og risikofaktorer for, klinisk viktig VTE hos pasienter med isolerte brudd i tibia, fibula eller ankel, som behandles kirurgisk. Samtidig vil D-KAF vurdere hvilken rolle rutinemessig tromboprofylakse eventuelt spiller hos slike pasienter. Studien har potensial til å påvirke behandlingen av disse pasientene betydelig, uavhengig av om resultatet er "positivt" eller "negativt". Bruk av klinisk relevante endepunkter vil ha stor betydning i utformingen av fremtidige profylaksestudier i denne og andre pasientgrupper.

   MÅL

   Blant pasienter med isolerte nedre ekstremitetsbrudd i tibia, fibula eller ankel, behandlet kirurgisk, for å bestemme:

   1. Forekomsten av klinisk viktig VTE i løpet av de første 3 månedene etter skade hos pasienter som får vanlig behandling (ingen tromboprofylakse);
   2. Prediktorene for klinisk viktig VTE hos pasienter med vanlig behandling;
   3. Effektiviteten, sammenlignet med placebo, av en LMWH, dalteparin, gitt som 5000 U én gang daglig i opptil 14 dager, for forebygging av klinisk viktig VTE;
   4. Sikkerheten til dette profylakseregimet med hensyn til klinisk viktige blødninger;
   5. Kostnadseffektiviteten til den aktive intervensjonen;
   6. Prediktorene for profylaksesvikt (klinisk viktig VTE og bivirkninger);
   7. Forekomsten av klinisk viktig VTE fra det tidspunktet LMWH seponeres til uke 12; dette målet søker å avgjøre om profylakse utover de første 2 ukene er indisert.

   STUDERE DESIGN

   Dette er en randomisert, dobbeltblind, multisenter sammenligning av LMWH, dalteparin, versus placebo hos pasienter med isolerte brudd i tibia, fibula eller ankel, som gjennomgår kirurgisk reparasjon. Den vil vurdere epidemiologien til VTE etter disse skadene og bestemme effektiviteten, sikkerheten og kostnadseffektiviteten til dalteparin for å forebygge klinisk viktig VTE.

   INTERVENSJONER

   Alle kvalifiserte pasienter som har gitt informert samtykke, er randomisert til å motta:

   dalteparin, 5000 anti-Xa enheter ELLER saltvann placebo gitt én gang daglig ved subkutan injeksjon med identiske forhåndsfylte sprøyter

   • Den første dosen av studiemedikamentet starter så snart som mulig etter bruddet og alltid innen 72 timer etter skaden.
   • Ikke-studert antikoagulantprofylakse og mekanisk profylakse (graderte kompresjonsstrømper, pneumatiske kompresjonspumper eller venefotpumper) er ikke tillatt. Bruk av aspirin, blodplatehemmere og NSAIDS frarådes med mindre indikasjonen er for hjerte- eller slagprofylakse, behandling av leddgikt eller kortvarig postoperativ analgesi.

   PASIENT VURDERING

   Grunnlinjevurdering:

   Ved baseline har hver pasient:

   • Historie og fysisk undersøkelse
   • Utfylling av baseline case rapportskjema som oppsummerer tidligere medisinsk og kirurgisk historie og detaljer om gjeldende skade og dens håndtering
   • CBC, INR, PTT, kreatinin

   Oppfølgingsvurderinger:

   • Alle innlagte pasienter ses daglig for å overvåke overholdelse av protokollen, samt symptomer og tegn på DVT, PE, klinisk signifikant blødning og andre uønskede hendelser.
   • Hvis de utskrives før 14 dager, læres pasienter å administrere studieinjeksjonene selv hjemme av en forskningssykepleier. Pasienter kalles hjem hver 3. dag for å sikre samsvar med studiemedisinen og for å ta opp eventuelle spørsmål eller bekymringer knyttet til studien.
   • Alle pasienter ses i oppfølging 14 ± 2 dager etter skade. Ved dette besøket utføres en fokusert historie og fysisk undersøkelse og en CBC oppnås. Alle pasienter screenes for proksimal DVT ved hjelp av bilateral dupleks ultralydundersøkelse.
   • Pasienter med normal DUS får studiemedisinen seponert og det gis ikke ytterligere DVT-profylakse for resten av studieperioden.
   • Alle pasienter får telefonoppfølging 6 ± 1 uke og 3 måneder ± 1 uke etter randomisering for å vurdere deres kliniske status. De blir spurt spesifikt om symptomer og tegn på DVT og PE, sykehusinnleggelser og co-intervensjon (administrasjon av antikoagulantia).
   • Klinisk mistanke om mulig DVT eller PE i løpet av den 3-måneders studieperioden undersøkes på en standardisert måte ved bruk av objektive diagnostiske tester og forhåndsspesifiserte diagnostiske algoritmer.
   • Alle pasienter som utvikler objektivt bekreftet DVT eller PE, enten symptomatisk eller asymptomatisk (oppdaget på dag 14 screening ultralyd), behandles med full dose antikoagulasjon (vanligvis LMWH etterfulgt av warfarin) i minst 3 måneder.

   UTFALLSMÅL

   Primært utfall = Klinisk viktig venøs tromboembolisme i de to studiegruppene. Dette er et sammensatt utfallsmål som inkluderer symptomatisk DVT, symptomatisk PE og fatal PE i løpet av 3 måneder etter fraktur pluss asymptomatisk proksimal DVT ved slutten av profylaksefasen.

   Symptomatisk DVT: er definert som klinisk mistenkt DVT, bekreftet av positiv dupleksultralyd eller venografi.

   Symptomatisk PE: er definert som klinisk mistenkt PE, bekreftet ved høy sannsynlighet V/Q-skanning eller positiv legavbildning for DVT, spiral-CT eller pulmonal angiogram.

   Fatal PE: som bekreftet ved obduksjon.

   Asymptomatisk proksimal DVT: ved screening ultralydundersøkelse ved 14 +2 dager.

   Sekundære resultater:

   Klinisk viktig VTE i profylaksefasen (dag 1 til seponering av studiemedisin - dette tilsvarer vanligvis sluttprofylaksefasen DUS eller dag 14 + 2).

   Klinisk viktig VTE i postprofylaksefasen (vanligvis dag 14 til 3 måneder).

   Blødning (modifisert internasjonal blødningsklassifisering):

   Major - definert som åpen blødning som er livstruende eller krever kirurgisk inngrep, transfusjon av 1 eller flere enheter røde blodlegemer eller er assosiert med et hemoglobinfall på ³ 20 g/l eller utvikling av hemartrose eller kompartmentsyndrom.

   Mindre - åpen blødning annet enn det som er definert som større. Blødningsindeks: Dette validerte blødningsmålet tar hensyn til både endring i hematokrit og mengden blodtransfundert.

   Kostnader knyttet til profylaksen og med relevante utfall.

   ANALYSER

   Baseline-karakteristika for de to studiegruppene vil bli sammenlignet for pasienter som er randomisert og for de som fullfører studien med passende parametrisk eller ikke-parametrisk statistikk.

   Primæranalyse vil være basert på et intensjon-å-behandle-prinsipp og vil sammenligne andelen pasienter i hver gruppe som utvikler primærresultatet, objektivt bekreftet, klinisk viktig VTE, over den 3 måneder lange oppfølgingsperioden, ved bruk av Yates -korrigert kjikvadrattest av to uavhengige proporsjoner.

   Sekundære analyser vil sammenligne frekvensen av klinisk viktig VTE for de to studiefasene, profylaksefasen (randomisering til dag 14 + 2) og postprofylaksefasen (dag 14 til 3 måneder).

   En sikkerhetsanalyse vil sammenligne blødninger og andre uønskede hendelser i de to gruppene over profylaksefasen og hele studieperioden.

   Overholdelse av den tildelte intervensjonen vil bli sammenlignet.

   Kostnadseffektivitet vil bli bestemt prospektivt.

   Prediktorer for trombose hos pasienter med frakturer i nedre ekstremiteter (fra placebogruppen) og prediktorer for profylaksesvikt (fra den aktive behandlingsgruppen) vil bli utforsket ved hjelp av logistisk regresjonsanalyse (selv om vi erkjenner at antallet hendelser sannsynligvis vil være lavt). Faktorene som skal vurderes inkluderer: alder, kjønn, fedme (BMI), røyking, åreknuter, bruk av p-piller eller hormonerstatning, antall risikofaktorer, type brudd, behandlingsmetode for brudd, forsinkelse til operasjon, ELLER tid, tid etter skade ved igangsetting av profylakse, compliance, mobilitet ved slutten av profylaksefasen, og bruddkomplikasjoner (inkludert infeksjon, reoperasjon, ikke-union).

   ESTIMERING AV PRØVESTØRRELSE

   1. Forutsetninger brukt: a = 0,05 (1-hale), kraft = 80 %, rate av klinisk viktig VTE i kontrollgruppen = 4 %; risikoreduksjon med profylakse = 75 %, noe som gir et antall nødvendig for profylakse = 33.
   2. Forutsatt en 5 % utmattelsesrate etter randomisering, vil den estimerte prøvestørrelsen være 350 pasienter per gruppe; totalt 700 pasienter.
   3. En formell, blindet interimanalyse vil bli utført etter at 500 pasienter har fullført oppfølging.