D-KAF (Dalteparin i knæ-til-ankel fraktur) forsøget

FORSKNINGSSPØRGSMÅL

1. Hvad er forekomsten af ​​klinisk vigtig venøs tromboemboli (VTE) efter kirurgisk reparerede, isolerede frakturer i skinnebenet, fibula eller ankel?

2. Er simpel antikoagulant tromboprofylakse effektiv, sikker og omkostningseffektiv hos patienter med kirurgisk reparerede, isolerede frakturer i skinnebenet, fibula eller ankel?

   BAGGRUND OG RATIONALE

   Isolerede brud under knæet er meget almindelige skader, der ses på alle akutmodtagelser og almindelige hospitaler. Venografiske undersøgelser tyder på, at forekomsten af ​​generel dyb venetrombose (DVT) efter sådanne frakturer er i intervallet 20-50 %. De prospektive undersøgelser, der har screenet patienter med disse frakturer for DVT, er dog få i antal og har metodiske begrænsninger. Derudover er de fleste af de påviste tromber distale og små og derfor af usikker klinisk betydning. Selvom patienter med benbrud er i risiko for symptomatisk DVT, PE og lejlighedsvis fatal PE, er der mangel på pålidelige data om forekomsten af ​​og risikofaktorer for udviklingen af ​​klinisk vigtig VTE efter moderne behandling af disse frakturer.

   Desuden er data relateret til tromboprofylakse hos disse patienter utilstrækkelige til at anbefale profylakse, selv hos patienter, hvis frakturer behandles kirurgisk. Der er betydelig variation i brugen af ​​profylakse til sådanne patienter på tværs af Nordamerika; størstedelen af ​​ortopædkirurger anvender ingen profylakse, en lille andel bruger kun profylakse på hospitalet, og en endnu mindre andel bruger terapeutiske niveauer af antikoagulering, indtil patienten er fuldt mobil uden gips. Rutinemæssig brug af profylakse til patienter med brud under knæet er muligvis ikke nødvendig, kan være forbundet med bivirkninger relateret til profylaksen og er muligvis ikke omkostningseffektiv. En metodisk streng undersøgelse er påkrævet for at løse alle ovenstående problemer.

   D-KAF forsøget vil bestemme forekomsten af ​​og risikofaktorer for klinisk vigtig VTE hos patienter med isolerede frakturer i skinnebenet, fibula eller ankel, som behandles kirurgisk. Samtidig vil D-KAF vurdere rollen, hvis nogen, af rutinemæssig tromboprofylakse hos sådanne patienter. Undersøgelsen har potentiale til at påvirke behandlingen af ​​disse patienter væsentligt, uanset om resultatet er "positivt" eller "negativt". Anvendelsen af ​​klinisk relevante endepunkter vil have stor betydning i udformningen af ​​fremtidige profylakseforsøg i denne og andre patientgrupper.

   MÅL

   Blandt patienter med isolerede underekstremitetsfrakturer i skinnebenet, fibula eller ankel, behandlet kirurgisk, for at bestemme:

   1. Incidensen af ​​klinisk vigtig VTE i løbet af de første 3 måneder efter skade hos patienter, der modtager sædvanlig behandling (ingen tromboprofylakse);
   2. Prædiktorerne for klinisk vigtig VTE hos patienter med normal pleje;
   3. Effektiviteten sammenlignet med placebo af en LMWH, dalteparin, givet som 5.000 U én gang dagligt i op til 14 dage, til forebyggelse af klinisk vigtig VTE;
   4. Sikkerheden ved denne profylakse med hensyn til klinisk vigtig blødning;
   5. Omkostningseffektiviteten af ​​den aktive intervention;
   6. Prædiktorerne for profylaksesvigt (klinisk vigtig VTE og bivirkninger);
   7. Incidensen af ​​klinisk vigtig VTE fra det tidspunkt, hvor LMWH seponeres til uge 12; dette mål søger at afgøre, om profylakse ud over de første 2 uger er indiceret.

   STUDERE DESIGN

   Dette er en randomiseret, dobbeltblind, multicenter sammenligning af LMWH, dalteparin, versus placebo hos patienter med isolerede brud på skinnebenet, fibula eller ankel, som gennemgår kirurgisk reparation. Den vil vurdere epidemiologien af ​​VTE efter disse skader og bestemme effektiviteten, sikkerheden og omkostningseffektiviteten af ​​dalteparin til at forebygge klinisk vigtig VTE.

   INTERVENTIONER

   Alle kvalificerede patienter, der har givet informeret samtykke, er randomiseret til at modtage:

   dalteparin, 5000 anti-Xa enheder ELLER saltvand placebo givet én gang dagligt ved subkutan injektion med identiske forudfyldte sprøjter

   • Den første dosis af undersøgelseslægemidlet begynder så hurtigt som muligt efter bruddet og altid inden for 72 timer efter skaden.
   • Ikke-studie antikoagulerende profylakse og mekanisk profylakse (graduerede kompressionsstrømper, pneumatiske kompressionspumper eller venøse fodpumper) er ikke tilladt. Brug af aspirin, trombocythæmmende midler og NSAIDS frarådes, medmindre indikationen er for hjerte- eller slagtilfældeprofylakse, håndtering af arthritis eller kortvarig postoperativ analgesi.

   PATIENT VURDERING

   Baseline vurdering:

   Ved baseline har hver patient:

   • Anamnese og fysisk undersøgelse
   • Udfyldelse af baseline case rapportformular, som opsummerer tidligere medicinsk og kirurgisk historie og detaljer om den aktuelle skade og dens håndtering
   • CBC, INR, PTT, kreatinin

   Opfølgende vurderinger:

   • Alle indlagte patienter ses dagligt for at overvåge overholdelse af protokollen samt symptomer og tegn på DVT, PE, klinisk signifikant blødning og andre uønskede hændelser.
   • Hvis de udskrives inden 14 dage, læres patienterne selv at administrere undersøgelsens injektioner derhjemme af en forskningssygeplejerske. Patienter kaldes hjemme hver 3. dag for at sikre overholdelse af undersøgelsesmedicinen og for at løse eventuelle spørgsmål eller bekymringer i forbindelse med undersøgelsen.
   • Alle patienter ses i opfølgning 14 ± 2 dage efter skaden. Ved dette besøg udføres en fokuseret historie og fysisk undersøgelse og en CBC opnås. Alle patienter screenes for proksimal DVT ved hjælp af bilateral duplex ultralydsundersøgelse.
   • Patienter med normal DUS får undersøgelsesmedicinen seponeret, og der gives ikke yderligere DVT-profylakse i resten af ​​undersøgelsesperioden.
   • Alle patienter modtager telefonopfølgning 6 ± 1 uge og 3 måneder ± 1 uge efter randomisering for at vurdere deres kliniske status. De bliver spurgt specifikt om symptomer og tegn på DVT og PE, indlæggelser og co-intervention (administration af antikoagulantia).
   • Klinisk mistanke om mulig DVT eller PE i løbet af den 3-måneders studieperiode undersøges på en standardiseret måde ved hjælp af objektive diagnostiske tests og præspecificerede diagnostiske algoritmer.
   • Alle patienter, som udvikler objektivt bekræftet DVT eller PE, enten symptomatisk eller asymptomatisk (opdaget på dag 14 screeningsultralyd), behandles med fulddosis antikoagulering (generelt LMWH efterfulgt af warfarin) i mindst 3 måneder.

   RESULTATMÅL

   Primært resultat = Klinisk vigtig venøs tromboemboli i de to undersøgelsesgrupper. Dette er et sammensat resultatmål, der inkluderer symptomatisk DVT, symptomatisk PE og fatal PE i løbet af de 3 måneder efter fraktur plus asymptomatisk proksimal DVT i slutningen af ​​profylaksefasen.

   Symptomatisk DVT: defineres som klinisk mistænkt DVT, bekræftet ved positiv dupleksultralyd eller venografi.

   Symptomatisk PE: defineres som klinisk mistænkt PE, bekræftet ved høj sandsynlighed V/Q-scanning eller positiv billeddannelse af ben for DVT, spiral-CT eller pulmonal angiogram.

   Fatal PE: som bekræftet ved obduktion.

   Asymptomatisk proksimal DVT: ved screening ultralydsundersøgelse ved 14 +2 dage.

   Sekundære resultater:

   Klinisk vigtig VTE i profylaksefasen (dag 1 til seponering af undersøgelsesmedicin - dette svarer normalt til end-of-profylakse fase DUS eller dag 14 + 2).

   Klinisk vigtig VTE i postprofylaksefasen (normalt dag 14 til 3 måneder).

   Blødning (modificeret international blødningsklassifikation):

   Større - defineret som åbenlys blødning, der er livstruende eller kræver kirurgisk indgreb, transfusion af 1 eller flere enheder røde blodlegemer eller er forbundet med et fald i hæmoglobin på ³ 20 g/L eller udvikling af hæmartrose eller kompartmentsyndrom.

   Mindre - åbenlys anden blødning end den, der er defineret som større. Blødningsindeks: Dette validerede mål for blødning tager højde for både ændring i hæmatokrit og mængden af ​​transfunderet blod.

   Omkostninger forbundet med profylaksen og med de relevante resultater.

   ANALYSER

   Baseline-karakteristika for de to undersøgelsesgrupper vil blive sammenlignet for patienter, der er randomiseret, og for dem, der fuldfører undersøgelsen med passende parametrisk eller ikke-parametrisk statistik.

   Primær analyse vil være baseret på et intention-to-treat princip og vil sammenligne andelen af ​​patienter i hver gruppe, der udvikler det primære resultat, objektivt bekræftet, klinisk vigtig VTE, over den 3 måneder lange opfølgningsperiode, ved hjælp af Yates -korrigeret chi-kvadrattest af to uafhængige proportioner.

   Sekundære analyser vil sammenligne frekvensen af ​​klinisk vigtig VTE for de to undersøgelsesfaser, profylaksefasen (randomisering til dag 14 + 2) og postprofylaksefasen (dag 14 til 3 måneder).

   En sikkerhedsanalyse vil sammenligne blødninger og andre uønskede hændelser i de to grupper over profylaksefasen og hele undersøgelsesperioden.

   Overholdelse af den tildelte intervention vil blive sammenlignet.

   Omkostningseffektiviteten vil blive fastlagt fremadrettet.

   Prædiktorer for trombose hos patienter med frakturer i nedre ekstremiteter (fra placebogruppen) og prædiktorer for profylaksesvigt (fra den aktive behandlingsgruppe) vil blive udforsket ved hjælp af logistisk regressionsanalyse (selvom vi erkender, at antallet af hændelser sandsynligvis vil være lavt). De faktorer, der skal tages i betragtning, omfatter: alder, køn, fedme (BMI), rygning, åreknuder, brug af p-piller eller hormonudskiftning, antal risikofaktorer, type brud, frakturbehandlingsmetode, forsinkelse til operation, ELLER tid, tid efter skade på initiering af profylakse, compliance, mobilitet i slutningen af ​​profylaksefasen og frakturkomplikationer (herunder infektion, reoperation, non-union).

   ESTIMATION AF PRØVESTØRRELSE

   1. Anvendte antagelser: a = 0,05 (1-hale), effekt = 80%, frekvens af klinisk vigtig VTE i kontrolgruppen = 4%; risikoreduktion med profylakse = 75 %, hvilket giver et tal nødvendigt for profylakse = 33.
   2. Forudsat en nedslidningsrate på 5 % efter randomisering, vil den estimerede stikprøvestørrelse være 350 patienter pr. gruppe; i alt 700 patienter.
   3. En formel, blindet interimanalyse vil blive udført efter 500 patienter har afsluttet opfølgningen.