Lo studio D-KAF (Dalteparin in Knee-to-Ankle Fracture).

DOMANDE DI RICERCA

1. Qual è l'incidenza di tromboembolia venosa (TEV) clinicamente importante in seguito a fratture isolate e riparate chirurgicamente della tibia, del perone o della caviglia?

2. Nei pazienti con fratture isolate e riparate chirurgicamente della tibia, del perone o della caviglia, la semplice tromboprofilassi anticoagulante è efficace, sicura e conveniente?

   CONTESTO E RAZIONALE

   Le fratture isolate sotto il ginocchio sono lesioni molto comuni osservate in tutti i reparti di emergenza e negli ospedali generali. Studi venografici suggeriscono che l'incidenza di trombosi venosa profonda complessiva (TVP) in seguito a tali fratture è compresa tra il 20 e il 50%. Tuttavia, gli studi prospettici che hanno esaminato i pazienti con queste fratture per TVP sono pochi e hanno limiti metodologici. Inoltre, la maggior parte dei trombi rilevati sono distali e piccoli e, quindi, di significato clinico incerto. Sebbene i pazienti con fratture della gamba siano a rischio di TVP sintomatica, EP e occasionalmente EP fatale, vi è una scarsità di dati affidabili sull'incidenza e sui fattori di rischio per lo sviluppo di TEV clinicamente importante dopo il trattamento contemporaneo di queste fratture.

   Inoltre, i dati relativi alla tromboprofilassi in questi pazienti sono insufficienti per raccomandare la profilassi, anche nei pazienti le cui fratture sono gestite chirurgicamente. Vi è una notevole variazione nell'uso della profilassi per tali pazienti in tutto il Nord America; la maggior parte dei chirurghi ortopedici non utilizza la profilassi, una piccola percentuale utilizza solo la profilassi intraospedaliera e una percentuale ancora minore utilizza livelli terapeutici di anticoagulanti fino a quando il paziente non è completamente mobile senza un gesso. L'uso di routine della profilassi per i pazienti con fratture sotto il ginocchio potrebbe non essere necessario, potrebbe essere associato a effetti avversi correlati alla profilassi e potrebbe non essere conveniente. È necessario uno studio metodologicamente rigoroso per affrontare tutti i problemi di cui sopra.

   Lo studio D-KAF determinerà l'incidenza e i fattori di rischio per TEV clinicamente importanti in pazienti con fratture isolate della tibia, del perone o della caviglia, che vengono gestiti chirurgicamente. Allo stesso tempo, D-KAF valuterà l'eventuale ruolo della tromboprofilassi di routine in tali pazienti. Lo studio ha il potenziale per avere un impatto significativo sulla cura di questi pazienti indipendentemente dal fatto che il risultato sia "positivo" o "negativo". L'uso di endpoint clinicamente rilevanti sarà di grande importanza nella progettazione di futuri studi di profilassi in questo e in altri gruppi di pazienti.

   OBIETTIVI

   Tra i pazienti con fratture isolate degli arti inferiori della tibia, del perone o della caviglia, trattate chirurgicamente, determinare:

   1. L'incidenza di TEV clinicamente importante nei primi 3 mesi dopo l'infortunio in pazienti che ricevono cure abituali (senza tromboprofilassi);
   2. I predittori di TEV clinicamente importante nei pazienti in cura abituale;
   3. L'efficacia, rispetto al placebo, di una LMWH, dalteparina, somministrata come 5.000 U una volta al giorno per un massimo di 14 giorni, nella prevenzione del TEV clinicamente importante;
   4. La sicurezza di questo regime di profilassi rispetto al sanguinamento clinicamente importante;
   5. Il rapporto costo-efficacia dell'intervento attivo;
   6. I predittori di fallimento della profilassi (TEV clinicamente importante ed eventi avversi);
   7. L'incidenza di TEV clinicamente importante dal momento in cui la LMWH viene interrotta alla settimana 12; questo obiettivo cerca di determinare se è indicata la profilassi oltre le prime 2 settimane.

   PROGETTAZIONE DI STUDIO

   Questo è un confronto randomizzato, in doppio cieco, multicentrico dell'LMWH, dalteparina, rispetto al placebo in pazienti con fratture isolate della tibia, del perone o della caviglia, sottoposti a riparazione chirurgica. Valuterà l'epidemiologia del TEV in seguito a queste lesioni e determinerà l'efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia della dalteparina nella prevenzione del TEV clinicamente importante.

   INTERVENTI

   Tutti i pazienti idonei che hanno fornito il consenso informato sono randomizzati a ricevere:

   dalteparina, 5000 unità anti-Xa OPPURE placebo salino somministrato una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea utilizzando siringhe precaricate identiche

   • La prima dose del farmaco in studio inizia il prima possibile dopo la frattura e sempre entro 72 ore dalla lesione.
   • Non è consentita la profilassi anticoagulante non in studio e la profilassi meccanica (calze a compressione graduata, pompe pneumatiche a compressione o pompe venose a pedale). L'uso di aspirina, agenti antipiastrinici e FANS è sconsigliato a meno che l'indicazione non sia per la profilassi cardiaca o dell'ictus, la gestione dell'artrite o l'analgesia postoperatoria a breve termine.

   VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

   Valutazione di base:

   Al basale, ogni paziente ha:

   • Anamnesi ed esame fisico
   • Compilazione del modulo di riferimento del caso clinico che riassume la storia medica e chirurgica passata e i dettagli dell'infortunio attuale e della sua gestione
   • Emocromo, INR, PTT, creatinina

   Valutazioni successive:

   • Tutti i pazienti ricoverati vengono visitati quotidianamente per monitorare l'aderenza al protocollo, nonché sintomi e segni di TVP, EP, sanguinamento clinicamente significativo e altri eventi avversi.
   • Se dimessi prima di 14 giorni, ai pazienti viene insegnato ad auto-somministrarsi le iniezioni dello studio a casa da un'infermiera ricercatrice. I pazienti vengono chiamati a casa ogni 3 giorni per garantire la conformità con il farmaco in studio e per rispondere a qualsiasi domanda o dubbio relativo allo studio.
   • Tutti i pazienti sono visti nel follow-up 14 ± 2 giorni dopo l'infortunio. Durante questa visita vengono eseguiti un'anamnesi mirata e un esame fisico e si ottiene un emocromo. Tutti i pazienti vengono sottoposti a screening per TVP prossimale mediante ecografia duplex bilaterale.
   • Ai pazienti con DUS normale viene interrotto il farmaco in studio e non viene somministrata alcuna ulteriore profilassi per la TVP per il resto del periodo di studio.
   • Tutti i pazienti ricevono un follow-up telefonico a 6 ± 1 settimana e 3 mesi ± 1 settimana dopo la randomizzazione per valutare il loro stato clinico. Vengono chiesti specificamente sintomi e segni di TVP ed EP, ricoveri e co-intervento (somministrazione di anticoagulanti).
   • Il sospetto clinico di possibile TVP o EP durante il periodo di studio di 3 mesi viene indagato in modo standardizzato utilizzando test diagnostici oggettivi e algoritmi diagnostici pre-specificati.
   • Tutti i pazienti che sviluppano TVP o EP oggettivamente confermati, sintomatici o asintomatici (rilevati all'ecografia di screening del giorno 14), sono trattati con anticoagulanti a dose piena (generalmente LMWH seguiti da warfarin) per almeno 3 mesi.

   MISURE DI RISULTATO

   Outcome primario = Tromboembolia venosa clinicamente importante nei due gruppi di studio. Questa è una misura di esito composita che include TVP sintomatica, EP sintomatica ed EP fatale durante i 3 mesi successivi alla frattura più TVP prossimale asintomatica alla fine della fase di profilassi.

   TVP sintomatica: è definita come TVP clinicamente sospetta, confermata da ecografia duplex positiva o venografia.

   EP sintomatica: è definita come EP clinicamente sospetta, confermata da scansione V/Q ad alta probabilità o imaging positivo della gamba per TVP, TC spirale o angiogramma polmonare.

   EP fatale: come confermato dall'autopsia.

   TVP prossimale asintomatica: mediante esame ecografico di screening a 14+2 giorni.

   Risultati secondari:

   TEV clinicamente importante durante la fase di profilassi (dal giorno 1 all'interruzione del farmaco in studio - questo di solito corrisponde alla fase DUS di fine profilassi o al giorno 14 + 2).

   TEV clinicamente importante durante la fase post-profilassi (di solito da 14 a 3 mesi).

   Sanguinamento (classificazione internazionale del sanguinamento modificata):

   Maggiore - definito come sanguinamento evidente che mette in pericolo la vita o richiede un intervento chirurgico, la trasfusione di 1 o più unità di globuli rossi o è associato a un calo dell'emoglobina di ≥ 20 g/L o allo sviluppo di emartro o sindrome compartimentale.

   Minore - sanguinamento evidente diverso da quello definito come maggiore. Indice di sanguinamento: questa misura convalidata del sanguinamento tiene conto sia della variazione dell'ematocrito che della quantità di sangue trasfuso.

   Costi associati alla profilassi e ai relativi esiti.

   ANALISI

   Le caratteristiche di base dei due gruppi di studio saranno confrontate per i pazienti randomizzati e per quelli che completano con successo lo studio utilizzando statistiche parametriche o non parametriche appropriate.

   L'analisi primaria si baserà su un principio di intenzione al trattamento e confronterà la proporzione di pazienti in ciascun gruppo che sviluppano l'esito primario, VTE clinicamente importante, oggettivamente confermato, nel periodo di follow-up di 3 mesi, utilizzando il metodo di Yates -test del chi-quadrato corretto di due proporzioni indipendenti.

   Le analisi secondarie confronteranno i tassi di TEV clinicamente importante per le due fasi dello studio, la fase di profilassi (randomizzazione al giorno 14 + 2) e la fase post-profilassi (dal giorno 14 a 3 mesi).

   Un'analisi di sicurezza confronterà il sanguinamento e altri eventi avversi nei due gruppi durante la fase di profilassi e l'intero periodo di studio.

   Verrà confrontato il rispetto dell'intervento assegnato.

   Il rapporto costo-efficacia sarà determinato in modo prospettico.

   I predittori di trombosi nei pazienti con fratture degli arti inferiori (dal gruppo placebo) e i predittori di fallimenti della profilassi (dal gruppo di trattamento attivo) saranno esplorati utilizzando l'analisi di regressione logistica (sebbene riconosciamo che il numero di eventi sarà probabilmente basso). I fattori da considerare includono: età, sesso, obesità (BMI), fumo, vene varicose, uso di contraccettivi orali o ormonali sostitutivi, numero di fattori di rischio, tipo di frattura, metodo di trattamento della frattura, ritardo nell'intervento chirurgico, tempo della sala operatoria, tempo dopo l'infortunio all'inizio della profilassi, compliance, mobilità alla fine della fase di profilassi e complicanze della frattura (incluse infezione, reintervento, mancato consolidamento).

   STIMA DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

   1. Assunzioni utilizzate: a = 0,05 (1 coda), potenza = 80%, tasso di TEV clinicamente importante nel gruppo di controllo = 4%; riduzione del rischio con la profilassi = 75%, ottenendo un numero necessario per la profilassi = 33.
   2. Supponendo un tasso di abbandono post-randomizzazione del 5%, la dimensione stimata del campione sarà di 350 pazienti per gruppo; un totale di 700 pazienti.
   3. Un'analisi intermedia formale in cieco verrà eseguita dopo che 500 pazienti avranno completato il follow-up.