O estudo D-KAF (Dalteparina na fratura do joelho ao tornozelo)

QUESTÕES DE PESQUISA

1. Qual é a incidência de tromboembolismo venoso (TEV) clinicamente importante após fraturas isoladas da tíbia, fíbula ou tornozelo reparadas cirurgicamente?

2. Em pacientes com fraturas isoladas cirurgicamente reparadas da tíbia, fíbula ou tornozelo, a tromboprofilaxia anticoagulante simples é eficaz, segura e econômica?

   ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

   Fraturas isoladas abaixo do joelho são lesões muito comuns vistas em todos os departamentos de emergência e hospitais gerais. Estudos venográficos sugerem que a incidência geral de trombose venosa profunda (TVP) após tais fraturas está na faixa de 20-50%. No entanto, os estudos prospectivos que avaliaram pacientes com essas fraturas para TVP são poucos e têm limitações metodológicas. Além disso, a maioria dos trombos detectados são distais e pequenos e, portanto, de significado clínico incerto. Embora os pacientes com fraturas de perna tenham risco de TVP sintomática, EP e, ocasionalmente, EP fatal, há uma escassez de dados confiáveis ​​sobre a incidência e os fatores de risco para o desenvolvimento de TEV clinicamente importante após o tratamento contemporâneo dessas fraturas.

   Além disso, os dados relacionados à tromboprofilaxia nesses pacientes são insuficientes para recomendar a profilaxia, mesmo em pacientes cujas fraturas são tratadas cirurgicamente. Há uma variação considerável no uso de profilaxia para esses pacientes na América do Norte; a maioria dos cirurgiões ortopédicos não usa profilaxia, uma pequena proporção usa apenas profilaxia intra-hospitalar e uma proporção ainda menor usa níveis terapêuticos de anticoagulação até que o paciente esteja totalmente móvel sem gesso. O uso rotineiro de profilaxia para pacientes com fraturas abaixo do joelho pode não ser necessário, pode estar associado a efeitos adversos relacionados à profilaxia e pode não ser custo-efetivo. Um estudo metodologicamente rigoroso é necessário para abordar todas as questões acima.

   O estudo D-KAF determinará a incidência e os fatores de risco para TEV clinicamente importante em pacientes com fraturas isoladas da tíbia, fíbula ou tornozelo tratadas cirurgicamente. Ao mesmo tempo, o D-KAF avaliará o papel, se houver, da tromboprofilaxia de rotina em tais pacientes. O estudo tem o potencial de impactar significativamente no atendimento a esses pacientes, independentemente de o resultado ser "positivo" ou "negativo". O uso de endpoints clinicamente relevantes será de grande importância no desenho de futuros ensaios de profilaxia neste e em outros grupos de pacientes.

   OBJETIVOS

   Entre os pacientes com fraturas isoladas da extremidade inferior da tíbia, fíbula ou tornozelo, tratadas cirurgicamente, para determinar:

   1. A incidência de TEV clinicamente importante durante os primeiros 3 meses após a lesão em pacientes recebendo cuidados habituais (sem tromboprofilaxia);
   2. Os preditores de TEV clinicamente importante em pacientes de cuidados habituais;
   3. A eficácia, comparada ao placebo, de uma HBPM, dalteparina, administrada na forma de 5.000 U uma vez ao dia por até 14 dias, na prevenção de TEV clinicamente importante;
   4. A segurança deste regime de profilaxia em relação ao sangramento clinicamente importante;
   5. A relação custo-efetividade da intervenção ativa;
   6. Os preditores de falha da profilaxia (TEV clinicamente importante e eventos adversos);
   7. A incidência de TEV clinicamente importante desde o momento em que a HBPM é descontinuada até a semana 12; este objetivo visa determinar se a profilaxia além das primeiras 2 semanas é indicada.

   DESIGN DE ESTUDO

   Esta é uma comparação randomizada, duplo-cega e multicêntrica da HBPM, dalteparina, versus placebo em pacientes com fraturas isoladas da tíbia, fíbula ou tornozelo, submetidos a reparo cirúrgico. Ele avaliará a epidemiologia do TEV após essas lesões e determinará a eficácia, segurança e custo-efetividade da dalteparina na prevenção de TEV clinicamente importante.

   INTERVENÇÕES

   Todos os pacientes elegíveis que forneceram consentimento informado são randomizados para receber:

   dalteparina, 5.000 unidades anti-Xa OU placebo salino administrado uma vez ao dia por injeção subcutânea usando seringas pré-carregadas idênticas

   • A primeira dose da droga do estudo começa o mais rápido possível após a fratura e sempre dentro de 72 horas após a lesão.
   • A profilaxia anticoagulante não em estudo e a profilaxia mecânica (meias de compressão graduada, bombas de compressão pneumática ou bombas venosas de pé) não são permitidas. O uso de aspirina, agentes antiplaquetários e AINEs é desencorajado, a menos que a indicação seja para profilaxia cardíaca ou de AVC, tratamento de artrite ou analgesia pós-operatória de curto prazo.

   AVALIAÇÃO DO PACIENTE

   Avaliação de linha de base:

   No início, cada paciente tem:

   • História e exame físico
   • Preenchimento do formulário de relato de caso de linha de base que resume o histórico médico e cirúrgico e detalhes da lesão atual e seu tratamento
   • CBC, INR, PTT, creatinina

   Avaliações de acompanhamento:

   • Todos os pacientes internados são vistos diariamente para monitorar a adesão ao protocolo, bem como sintomas e sinais de TVP, EP, sangramento clinicamente significativo e outros eventos adversos.
   • Se receberem alta antes de 14 dias, os pacientes são ensinados a auto-administrar as injeções do estudo em casa por uma enfermeira pesquisadora. Os pacientes são chamados em casa a cada 3 dias para garantir a adesão à medicação do estudo e para resolver quaisquer dúvidas ou preocupações relacionadas ao estudo.
   • Todos os pacientes são vistos em acompanhamento 14 ± 2 dias após a lesão. Nesta visita, uma história focalizada e exame físico são realizados e um hemograma completo é obtido. Todos os pacientes são rastreados para TVP proximal usando exame de ultrassom duplex bilateral.
   • Pacientes com DUS normal têm a medicação do estudo descontinuada e nenhuma profilaxia adicional para TVP é administrada pelo restante do período do estudo.
   • Todos os pacientes recebem um acompanhamento por telefone em 6 ± 1 semana e 3 meses ± 1 semana após a randomização para avaliar seu estado clínico. Eles são questionados especificamente sobre sintomas e sinais de TVP e EP, hospitalizações e co-intervenção (administração de anticoagulantes).
   • A suspeita clínica de possível TVP ou EP durante o período de estudo de 3 meses é investigada de maneira padronizada usando testes de diagnóstico objetivos e algoritmos de diagnóstico pré-especificados.
   • Todos os pacientes que desenvolvem TVP ou EP objetivamente confirmados, sintomáticos ou assintomáticos (detectados no ultrassom de triagem do dia 14), são tratados com anticoagulação em dose total (geralmente HBPM seguida de varfarina) por pelo menos 3 meses.

   MEDIDAS DE RESULTADO

   Resultado Primário = Tromboembolismo venoso clinicamente importante nos dois grupos de estudo. Esta é uma medida de resultado composta que inclui TVP sintomática, EP sintomática e EP fatal durante os 3 meses após a fratura mais TVP proximal assintomática no final da fase de profilaxia.

   TVP sintomática: é definida como suspeita clínica de TVP, confirmada por ultrassonografia duplex positiva ou venografia.

   EP sintomática: é definida como suspeita clínica de EP, confirmada por varredura V/Q de alta probabilidade ou imagem da perna positiva para TVP, TC espiral ou angiografia pulmonar.

   EP fatal: conforme confirmado por autópsia.

   TVP proximal assintomática: por exame ultrassonográfico de triagem em 14 +2 dias.

   Resultados Secundários:

   TEV clinicamente importante durante a fase de profilaxia (dia 1 até a descontinuação da medicação do estudo - isso geralmente corresponde ao DUS da fase de fim da profilaxia ou dia 14 + 2).

   TEV clinicamente importante durante a fase pós-profilática (geralmente dia 14 a 3 meses).

   Sangramento (Classificação Internacional de Sangramento modificada):

   Maior - definido como sangramento evidente que ameaça a vida ou requer intervenção cirúrgica, transfusão de 1 ou mais unidades de hemácias ou está associado a uma queda na hemoglobina de ³ 20 g/L ou desenvolvimento de hemartrose ou síndrome compartimental.

   Menor - sangramento evidente diferente daquele definido como maior. Índice de sangramento: Esta medida validada de sangramento leva em consideração tanto a alteração no hematócrito quanto a quantidade de sangue transfundido.

   Custos associados à profilaxia e aos resultados relevantes.

   ANÁLISES

   As características iniciais dos dois grupos de estudo serão comparadas para pacientes randomizados e para aqueles que concluíram o estudo com sucesso usando estatísticas paramétricas ou não paramétricas apropriadas.

   A análise primária será baseada no princípio de intenção de tratar e comparará a proporção de pacientes em cada grupo que desenvolve o desfecho primário, TEV clinicamente importante e objetivamente confirmado, durante o período de acompanhamento de 3 meses, usando o Yates teste qui-quadrado corrigido de duas proporções independentes.

   Análises secundárias irão comparar as taxas de TEV clinicamente importante para as duas fases do estudo, a fase de profilaxia (randomização para dia 14 + 2) e a fase pós-profilática (dia 14 a 3 meses).

   Uma análise de segurança comparará sangramento e outros eventos adversos nos dois grupos durante a fase de profilaxia e todo o período do estudo.

   O cumprimento da intervenção designada será comparado.

   A relação custo-eficácia será determinada prospectivamente.

   Preditores de trombose em pacientes com fraturas de membros inferiores (do grupo placebo) e preditores de falhas da profilaxia (do grupo de tratamento ativo) serão explorados usando análise de regressão logística (embora reconheçamos que o número de eventos provavelmente será baixo). Os fatores a serem considerados incluem: idade, sexo, obesidade (IMC), tabagismo, varizes, uso de anticoncepcional oral ou reposição hormonal, número de fatores de risco, tipo de fratura, método de tratamento da fratura, atraso na cirurgia, OU tempo, tempo após lesão ao início da profilaxia, adesão, mobilidade no final da fase de profilaxia e complicações da fratura (incluindo infecção, reoperação, não união).

   ESTIMATIVA DO TAMANHO DA AMOSTRA

   1. Premissas utilizadas: a = 0,05 (1 cauda), potência = 80%, taxa de TEV clinicamente importante no grupo controle = 4%; redução de risco com profilaxia = 75%, gerando um Número Necessário para Profilaxia = 33.
   2. Assumindo uma taxa de atrito pós-randomização de 5%, o tamanho amostral estimado será de 350 pacientes por grupo; um total de 700 pacientes.
   3. Uma análise intermediária formal e cega será realizada após 500 pacientes terem concluído o acompanhamento.