Intravenózní imunitní globulin k léčbě hereditární inkluzní myopatie

Hereditary Inclusion Body Myopathy (HIBM) je autozomálně recesivní neuromuskulární porucha s počátkem v rané dospělosti a progresivní svalovou slabostí vedoucí ke smrti během 2-3 desetiletí. Příčinný gen, GNE, kóduje bifunkční enzym UDP N-acetylglukosamin 2-epimerázu/N-acetylmanosamin kinázu; mutace na obou alelách GNE, v jedné nebo v obou epimerázových a kinázových doménách, mohou vést k HIBM. Členové íránsko-židovského izolátu jsou homozygoti pro specifickou mutaci kinázové domény. Enzymy epimeráza a kinázy katalyzují první a druhý krok omezující rychlost syntézy kyseliny sialové, nazývané také kyselina N-acetylneuraminová. Tento nabitý cukr poskytuje koncový sacharid na řadě N-vázaných a O-vázaných glykoproteinů, které zprostředkovávají interakce buňka-buňka a protein-protein. Buňky pacientů s HIBM produkují snížená množství volné kyseliny sialové, o čemž svědčí snížená sialylace glykoproteinů, včetně kritického svalového proteinu zvaného alfa-dystroglykan (alfa-DG). Tento protein zdobený O-manosylglykany obsahujícími koncovou kyselinu sialovou je součástí dystrofin-glykoproteinového komplexu odpovědného za spojení vnitřku svalových buněk s extracelulární matricí. U HIBM se má za to, že nesprávná sialylace alfa-DG v důsledku snížené syntézy kyseliny sialové zhoršuje interakce alfa-DG s jeho proteinovými ligandy, což vede k postupnému zhoršování svalových buněk. V této otevřené pilotní studii navrhujeme poskytnout volnou kyselinu sialovou svalovým buňkám pacientů s HIBM intravenózními infuzemi imunoglobulinu (IvIg), glykoproteinu, který obsahuje 8 mikrolitermolů kyseliny sialové na gram a který má prokázaný bezpečnostní profil jako lék schválený FDA. Budou léčeni čtyři jedinci - dva homozygotní pro mutaci íránské židovské kinázové domény a dva s alespoň jednou mutací epimerázové domény. IvIg bude podáván jako nasycovací dávka 1 gram na kilogram tělesné hmotnosti ve dvou po sobě jdoucích dnech, po každém z následujících 3 týdnů udržovací dávka 400 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti. To by mělo udržet hladinu sérového imunoglobulinu dostatečně vysokou, aby bylo dosaženo nepřetržitého odbourávání velkého množství glykoproteinu, poskytujícího volnou kyselinu sialovou do krve, scavengerových buněk a doufáme, že i svalových buněk. Svalové biopsie a testování síly budou provedeny před a po infuzích. Primárním klinickým výsledným parametrem bude svalová síla, měřená mechanicky kvantitativním svalovým testováním a manuálně fyzikálním vyšetřením provedeným neurologem. Sekundární výstupní parametry budou využívat 6minutový test chůze, sílu stisku, sílu jazyka, trvání polykání a dotazník Profil lidské aktivity. Barvení svalového beta-DG na kyselinu sialovou na O-manosylglykany poskytne histologický výsledný parametr. Zlepšení svalové síly nebo alfa-DG sialylace podnítí kontrolovanou zkoušku účinnosti této léčby.