Intravenöses Immunglobulin zur Behandlung der hereditären Einschlusskörperchen-Myopathie

Die hereditäre Einschlusskörpermyopathie (HIBM) ist eine autosomal-rezessive neuromuskuläre Erkrankung mit Beginn im frühen Erwachsenenalter und fortschreitender Muskelschwäche, die innerhalb von 2-3 Jahrzehnten zum Tod führt. Das verursachende Gen GNE kodiert für das bifunktionale Enzym UDP N-Acetylglucosamin-2-Epimerase/N-Acetylmannosamin-Kinase; Mutationen auf beiden GNE-Allelen in einer oder beiden der Epimerase- und Kinasedomänen können zu HIBM führen. Mitglieder eines iranisch-jüdischen Isolats sind homozygot für eine spezifische Mutation der Kinasedomäne. Die Enzyme Epimerase und Kinase katalysieren den ersten und zweiten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der Synthese von Sialinsäure, auch N-Acetylneuraminsäure genannt. Dieser geladene Zucker liefert das terminale Kohlenhydrat an einer Vielzahl von N-verknüpften und O-verknüpften Glykoproteinen, die Zell-Zell- und Protein-Protein-Wechselwirkungen vermitteln. Die Zellen von HIBM-Patienten produzieren reduzierte Mengen an freier Sialinsäure, was durch eine verringerte Sialylierung von Glykoproteinen, einschließlich eines kritischen Muskelproteins namens Alpha-Dystroglycan (Alpha-DG), belegt wird. Dieses Protein, dekoriert mit O-Mannosyl-Glykanen, die eine terminale Sialinsäure enthalten, ist Teil des Dystrophin-Glykoprotein-Komplexes, der für die Verbindung des Inneren von Muskelzellen mit der extrazellulären Matrix verantwortlich ist. Bei HIBM wird angenommen, dass eine unsachgemäße Sialylierung von alpha-DG aufgrund einer verringerten Sialinsäuresynthese die Wechselwirkungen von alpha-DG mit seinen Proteinliganden beeinträchtigt, was zu einer allmählichen Verschlechterung der Muskelzellen führt. In dieser offenen Pilotstudie schlagen wir vor, Muskelzellen von HIBM-Patienten durch intravenöse Infusionen von Immunglobulin (IvIg), einem Glykoprotein, das 8 Mikrolitermol Sialinsäure pro Gramm enthält und ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil aufweist, mit freier Sialinsäure zu versorgen ein von der FDA zugelassenes Medikament. Vier Probanden werden behandelt – zwei homozygot für die Mutation der iranisch-jüdischen Kinasedomäne und zwei mit mindestens einer Mutation der Epimerasedomäne. IvIg wird als Aufsättigungsdosis von 1 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, gefolgt von jeder der nächsten 3 Wochen mit Erhaltungsdosen von 400 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht. Dies sollte den Immunglobulinspiegel im Serum hoch genug halten, um einen kontinuierlichen Abbau großer Mengen des Glykoproteins zu erreichen, wodurch dem Blut, den Fresszellen und, wie wir hoffen, den Muskelzellen freie Sialinsäure zugeführt wird. Muskelbiopsien und Krafttests werden vor und nach den Infusionen durchgeführt. Der primäre klinische Ergebnisparameter ist die Muskelkraft, die mechanisch durch quantitative Muskeltests und manuell durch eine körperliche Untersuchung durch einen Neurologen gemessen wird. Sekundäre Ergebnisparameter umfassen den 6-Minuten-Gehtest, die Griffstärke, die Zungenstärke, die Schluckdauer und den Fragebogen zum Profil der menschlichen Aktivität. Die Färbung von Muskel-beta-DG für Sialinsäure auf O-Mannosyl-Glykanen liefert einen histologischen Ergebnisparameter. Eine Verbesserung der Muskelkraft oder der Alpha-DG-Sialylierung wird eine kontrollierte Studie zur Wirksamkeit dieser Behandlung veranlassen.