Dożylna immunoglobulina w leczeniu dziedzicznej miopatii ciałek wtrętowych

Dziedziczna miopatia ciałek wtrętowych (HIBM) jest autosomalną recesywną chorobą nerwowo-mięśniową rozpoczynającą się we wczesnej dorosłości i postępującym osłabieniem mięśni prowadzącym do śmierci w ciągu 2-3 dekad. Gen sprawczy, GNE, koduje dwufunkcyjny enzym UDP 2-epimeraza N-acetyloglukozaminy/kinaza N-acetylomannozaminy; mutacje na obu allelach GNE, w jednej lub obu domenach epimerazy i kinazy, mogą skutkować HIBM. Członkowie izolatu irańsko-żydowskiego są homozygotami pod względem określonej mutacji domeny kinazy. Enzymy epimerazy i kinazy katalizują pierwszy i drugi, ograniczający szybkość etap syntezy kwasu sialowego, zwanego także kwasem N-acetyloneuraminowym. Ten naładowany cukier dostarcza końcowy węglowodan na różnych N- i O-połączonych glikoproteinach, które pośredniczą w interakcjach komórka-komórka i białko-białko. Komórki pacjentów z HIBM wytwarzają zmniejszone ilości wolnego kwasu sialowego, o czym świadczy zmniejszona sialilacja glikoprotein, w tym krytycznego białka mięśniowego zwanego alfa-dystroglikanem (alfa-DG). Białko to ozdobione O-mannozyloglikanami zawierającymi końcowy kwas sialowy wchodzi w skład kompleksu dystrofina-glikoproteina, odpowiedzialnego za łączenie wnętrza komórek mięśniowych z macierzą zewnątrzkomórkową. W HIBM uważa się, że niewłaściwa sialilacja alfa-DG, spowodowana zmniejszoną syntezą kwasu sialowego, upośledza interakcje alfa-DG z jej ligandami białkowymi, powodując stopniowe niszczenie komórek mięśniowych. W tym otwartym badaniu pilotażowym proponujemy dostarczanie wolnego kwasu sialowego do komórek mięśniowych pacjentów z HIBM poprzez dożylne wlewy immunoglobuliny (IvIg), glikoproteiny, która zawiera 8 mikrolitermoli kwasu sialowego na gram i ma udowodniony profil bezpieczeństwa jako lek zatwierdzony przez FDA. Leczone będą cztery osoby - dwie homozygoty pod względem mutacji domeny irańskiej żydowskiej kinazy i dwie z co najmniej jedną mutacją domeny epimerazy. IvIg będzie podawana jako dawka nasycająca 1 gram na kilogram masy ciała przez dwa kolejne dni, po czym przez kolejne 3 tygodnie będą podawane dawki podtrzymujące 400 miligramów na kilogram masy ciała. To powinno utrzymać poziom globuliny immunologicznej w surowicy na wystarczająco wysokim poziomie, aby osiągnąć ciągły rozkład dużych ilości glikoproteiny, dostarczając wolny kwas sialowy do krwi, komórek zmiatających i, mamy nadzieję, komórek mięśniowych. Przed i po infuzjach zostaną wykonane biopsje mięśni i testy siły. Podstawowym parametrem wyniku klinicznego będzie siła mięśni, mierzona mechanicznie za pomocą Ilościowego Testu Mięśni i ręcznie za pomocą badania fizykalnego przeprowadzonego przez neurologa. Drugorzędowe parametry końcowe będą obejmowały test 6-minutowego marszu, siłę chwytu, siłę języka, czas połykania oraz kwestionariusz Profilu Aktywności Człowieka. Barwienie mięśnia beta-DG na obecność kwasu sialowego na O-mannozyloglikanach dostarczy histologicznego parametru końcowego. Poprawa siły mięśni lub sialilacja alfa-DG spowoduje przeprowadzenie kontrolowanej próby skuteczności tego leczenia.