Immunoglobulina endovenosa per il trattamento della miopatia ereditaria da corpi di inclusione

La miopatia ereditaria da corpi di inclusione (HIBM) è una malattia neuromuscolare autosomica recessiva con esordio nella prima età adulta e debolezza muscolare progressiva che porta alla morte entro 2-3 decenni. Il gene responsabile, GNE, codifica per l'enzima bifunzionale UDP N-acetilglucosamina 2-epimerasi/N-acetilmannosammina chinasi; le mutazioni su entrambi gli alleli GNE, in uno o entrambi i domini epimerasi e chinasi, possono provocare HIBM. I membri di un isolato ebreo-iraniano sono omozigoti per una specifica mutazione del dominio della chinasi. Gli enzimi epimerasi e chinasi catalizzano la prima e la seconda fase di limitazione della velocità nella sintesi dell'acido sialico, chiamato anche acido N-acetilneuraminico. Questo zucchero carico fornisce il carboidrato terminale su una varietà di glicoproteine ​​N-linked e O-linked che mediano le interazioni cellula-cellula e proteina-proteina. Le cellule dei pazienti affetti da HIBM producono quantità ridotte di acido sialico libero, come evidenziato dalla diminuzione della sialilazione delle glicoproteine, inclusa una proteina muscolare critica chiamata alfa-distroglicano (alfa-DG). Questa proteina, decorata con glicani O-mannosilici contenenti un acido sialico terminale, fa parte del complesso distrofina-glicoproteina responsabile del collegamento tra l'interno delle cellule muscolari e la matrice extracellulare. In HIBM, si ritiene che la sialilazione impropria dell'alfa-DG, dovuta alla ridotta sintesi di acido sialico, comprometta le interazioni dell'alfa-DG con i suoi ligandi proteici, con conseguente graduale deterioramento delle cellule muscolari. In questo studio pilota in aperto, proponiamo di fornire acido sialico libero alle cellule muscolari dei pazienti HIBM mediante infusioni endovenose di immunoglobulina (IvIg), una glicoproteina che contiene 8 microlitrimoli di acido sialico per grammo e che ha un comprovato profilo di sicurezza come un farmaco approvato dalla FDA. Verranno trattati quattro soggetti: due omozigoti per la mutazione del dominio della chinasi ebraica iraniana e due con almeno una mutazione del dominio dell'epimerasi. Le IvIg verranno somministrate come dose di carico di 1 grammo per chilogrammo di peso corporeo in due giorni consecutivi, seguite ciascuna delle successive 3 settimane da dosi di mantenimento di 400 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. Ciò dovrebbe mantenere il livello di immunoglobuline sieriche abbastanza alto da ottenere una rottura continua di grandi quantità della glicoproteina, fornendo acido sialico libero al sangue, alle cellule scavenger e, speriamo, alle cellule muscolari. Prima e dopo le infusioni verranno eseguite biopsie muscolari e test di forza. Il parametro di esito clinico primario sarà la forza muscolare, misurata meccanicamente mediante test muscolare quantitativo e manualmente mediante esame fisico eseguito da un neurologo. I parametri di esito secondari utilizzeranno il test del cammino di 6 minuti, la forza della presa, la forza della lingua, la durata della deglutizione e il questionario sul profilo dell'attività umana. La colorazione della beta-DG muscolare per l'acido sialico su glicani O-mannosilici fornirà un parametro di esito istologico. Un miglioramento della forza muscolare o della sialilazione alfa-DG richiederà una prova controllata dell'efficacia di questo trattamento.