Intravenøs immunglobulin til behandling af arvelig inklusionskropsmyopati

Hereditary Inclusion Body Myopathy (HIBM) er en autosomal recessiv neuromuskulær lidelse med debut i den tidlige voksenalder og progressiv muskelsvaghed, der fører til død inden for 2-3 årtier. Det forårsagende gen, GNE, koder for det bifunktionelle enzym UDP N-acetylglucosamin 2-epimerase/N-acetylmannosamin kinase; mutationer på begge GNE-alleler, i enten eller både epimerase- og kinasedomænerne, kan resultere i HIBM. Medlemmer af et iransk-jødisk isolat er homozygote for en specifik kinasedomænemutation. Epimerase- og kinaseenzymerne katalyserer det første og andet, hastighedsbegrænsende trin i syntesen af ​​sialinsyre, også kaldet N-acetylneuraminsyre. Dette ladede sukker giver det terminale kulhydrat på en række N-bundne og O-forbundne glycoproteiner, der medierer celle-celle og protein-protein-interaktioner. Cellerne hos HIBM-patienter producerer reducerede mængder af fri sialinsyre, hvilket fremgår af nedsat sialylering af glycoproteiner, herunder et kritisk muskelprotein kaldet alfa-dystroglycan (alfa-DG). Dette protein, dekoreret med O-mannosylglycaner, der indeholder en terminal sialinsyre, er en del af dystrofin-glycoproteinkomplekset, der er ansvarligt for at forbinde indersiden af ​​muskelceller med den ekstracellulære matrix. I HIBM anses ukorrekt sialylering af alfa-DG på grund af nedsat sialinsyresyntese for at forringe interaktionerne mellem alfa-DG og dets proteinligander, hvilket resulterer i gradvis forringelse af muskelceller. I dette åbne pilotstudie foreslår vi at give fri sialinsyre til muskelceller fra HIBM-patienter ved intravenøse infusioner af immunglobulin (IvIg), et glykoprotein, der indeholder 8 mikrolitermol sialinsyre pr. gram, og som har en dokumenteret sikkerhedsprofil som et FDA-godkendt lægemiddel. Fire forsøgspersoner vil blive behandlet - to homozygote for den iranske jødiske kinasedomænemutation og to med mindst én epimerasedomænemutation. IvIg vil blive givet som en startdosis på 1 gram pr. kilogram kropsvægt to på hinanden følgende dage, efterfulgt hver af de næste 3 uger af vedligeholdelsesdoser på 400 milligram per kilogram legemsvægt. Dette skulle holde serumimmunglobulinniveauet højt nok til at opnå kontinuerlig nedbrydning af store mængder af glykoproteinet, hvilket giver fri sialinsyre til blodet, scavengerceller og, vi håber, muskelceller. Muskelbiopsier og styrketest vil blive udført før og efter infusionerne. Den primære kliniske resultatparameter vil være muskelstyrke, målt mekanisk ved kvantitativ muskeltestning og manuelt ved fysisk undersøgelse udført af en neurolog. Sekundære udfaldsparametre vil anvende 6-minutters gangtest, grebsstyrke, tungestyrke, synkevarighed og spørgeskemaet Human Activity Profile. Farvning af muskel beta-DG for sialinsyre på O-mannosylglycaner vil give en histologisk resultatparameter. En forbedring i muskelstyrke eller alfa-DG sialylering vil foranledige en kontrolleret undersøgelse af effektiviteten af ​​denne behandling.