18F-fluordeoxyglukóza (18F-FDG) pozitronová emisní tomografie v onkologii

1.0 Pozadí a úvod

Obecně platí, že diagnostické zobrazování může řešit dva problémy: strukturu a funkci. Je možné buď zobrazit struktury v těle a anatomii obrazu pomocí strukturálních zobrazovacích modalit, jako je rentgenová radiografie (rentgen), počítačová tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), nebo lze zobrazit chemické procesy a biochemii a funkci obrazu. pomocí biochemických zobrazovacích modalit, jako je planární a jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT) a pozitronová emisní tomografie (PET). Síla biochemických zobrazovacích metod spočívá v rozlišení tkání spíše podle metabolismu než podle struktury.

18F-Fluorodeoxyglukóza (FDG) je nejběžněji používaným indikátorem pro PET zobrazování; jeho použití a bezpečnost jsou celosvětově dobře zavedeny. 18F-FDG je injikován intravenózně a je transportován z krve do tkání podobným způsobem jako glukóza. Již více než 50 let je známo, že rakovinné buňky mají obecně zvýšený příjem glukózy a anaerobní metabolismus ve srovnání s normálními tkáněmi. Stejně jako glukóza je FDG vychytáván do buněk prostřednictvím glukózových transportních proteinů (GLUT) a poté fosforylován hexokinázou na FDG-6-fosfát. Protože však FDG-6-fosfát není substrátem pro následné metabolické dráhy glukózy a má velmi nízkou permeabilitu membrány, FDG-6-fosfát se zachytí ve tkáni úměrně rychlosti glykolýzy. Tato akumulace 18F-FDG-6-fosfátu tvoří základ metabolického zobrazování nádoru pomocí PET.

2.0 Indikace

Léčba rakoviny a její výsledek závisí do značné míry na přesné diagnóze a stadia onemocnění. V literatuře jsou k dispozici rozsáhlé údaje naznačující význam PET zobrazování pro přesnou charakterizaci onemocnění, stanovení stadia a lokalizace recidivujícího onemocnění u mnoha typů rakoviny. Pro tyto indikace je v literatuře dobře zdokumentováno, že funkční zobrazení pomocí PET překračuje senzitivitu, specificitu a přesnost konvenčních 3D zobrazovacích modalit. Nejčastěji citovaným odkazem na účinnost PET zobrazování je: Tabulovaný souhrn FDG PET literatury, publikovaný Gambhirem a kol., JNM (2001) 42: 1S-93S. V této studii se průměrná FDG PET senzitivita a specificita napříč všemi onkologickými aplikacemi odhaduje na 84 % (na základě 18 402 pacientských studií) a 88 % (na základě 14 264 pacientských studií). Průměrná změna managementu napříč všemi aplikacemi se odhaduje na 30 % (na základě 5 062 pacientů). Data byla získána kombinací 419 celkových článků a abstraktů o studiích, ve kterých byl použit FDG PET. Na tato data byly aplikovány různé metody analýzy, které odhalily pouze malé množství odchylek v hodnotách poměrů. Konkrétně se senzitivita PET pohybovala v rozmezí 84 – 87 %, specificita se pohybovala v rozmezí 88 % – 93 % a přesnost se pohybovala v rozmezí 87 – 90 %.

Ve Spojených státech Food and Drug Administration (FDA) schválil 18F-FDG pro použití u všech typů rakoviny. 28. ledna 2005 Centra pro Medicare a Medicaid Services (CMS) oznámila, že uhradí PET zobrazovací studie, pokud budou prováděny pro téměř všechny dříve nekryté onkologické indikace. Veškeré předchozí pokrytí PET zůstalo plně v platnosti a počáteční staging karcinomu děložního hrdla byl přidán bez podmínek, ale pokrytí bylo podmíněně rozšířeno tak, aby zahrnovalo všechny karcinomy a nekryté indikace kromě diagnózy karcinomu prsu a stagingu regionálních lymfatických uzlin.

(http://www.cms.hhs.gov/mcd/viewncd.asp?ncd_id=220.6.15&ncd_version=1&basket=ncd%3A220%2E6%2E15%3A1%3APET+%28FDG%29+for+All+Other+Cancer +Indikace+Není+Předtím+Uvedeno)

Indikací pro provedení tohoto diagnostického zobrazovacího testu je potřeba neinvazivního funkčního posouzení pacientů, u kterých je podezření na nebo dříve diagnostikované:

• Lymfom
• Kolorektální rakovina
• Rakovina prsu
• Rakovina jícnu
• Rakovina hlavy a krku
• melanom
• Nádory mozku
• Rakovina děložního hrdla
• Rakovina varlat (zárodečných buněk).
• Rakovina štítné žlázy
• Rakovina plic
• Sarkom

3.0 Cíle studie

Cílem této studie je ověřit bezpečnost 18F-FDG produkovaného BCCA a vyhodnotit 18F-FDG PET jako rozhodovací a diagnostický nástroj v léčbě onkologických pacientů v Britské Kolumbii. S populační základnou více než 4 miliony lidí, standardizovanými protokoly pro léčbu rakoviny a doporučeními pro PET zobrazování založená na důkazech je BCCA v pozici, aby významně přispěla k definování role PET v kanadském systému zdravotní péče.

4.0 Návrh studie

Půjde o návrh jediné kohortové observační studie, ve které budou shromažďovány další bezpečnostní údaje od prvního pacienta, který bude skenován z každé z prvních tří šarží 18F-FDG dodaných na naše klinické pracoviště. Údaje budou shromažďovány od doporučujících lékařů s ohledem na to, jak výsledky PET skenu ovlivnily management pacienta, a výsledky PET skenu budou korelovány s výsledky biopsie, pokud budou k dispozici. Všechny subjekty jsou informovány o očekávaných účincích (žádné) a účelu aplikované látky. Neexistuje žádný záměr změnit způsob, jakým je tento protokol prováděn, nebo jakkoli změnit účinek nebo účel injikovaného indikátoru. Subjekty jsou oslovovány s ohledem na jejich ochotu účastnit se navrhované studie na základě klinických kritérií a podstoupí krátké klinické hodnocení následované skenováním, jak je uvedeno níže.

5.0 Časový rámec studia

B.C. Cancer Agency předpokládá datum zahájení v červnu 2005 a potenciální datum dokončení v srpnu 2015, kdy bude v provozu naše místní radiofarmacie (Centrum rakoviny Vancouver) a cyklotron. Deset let sběru dat poskytne smysluplná čísla pro analýzu a podporu 18F-FDG New Drug Submission (NDS) do Health Canada.

6.0 Populace pacientů a velikost vzorku

Do studie bude zařazeno celkem 40 000 pacientů. Toto číslo je založeno na očekávaném počtu doporučení na PET vyšetření na základě kritérií pro zařazení do studie uvedených níže a naší klinické kapacitě 15 až 35 pacientů denně operujících 220 dní v roce. Půjde o jediný veřejně financovaný PET program v provincii Britská Kolumbie. Velikost vzorku 40 000 pacientů umožní, aby program PET v BC fungoval, dokud nebude implementována fáze B programu funkčního zobrazování a BCCA nebude umístěna tak, aby předložila NDS pro 18F-FDG.

Za předpokladu 90% míry odezvy na průzkum týkající se péče o pacienta a změny v léčbě pacientů u 30 % účastníků studie bude přesnost pro 95% interval spolehlivosti odhadovaného podílu 0,013. Při stejné míře odezvy a změně poměru léčby pacientů poskytne místo nádoru se 100 pacienty přesnost 0,089 pro jeho 95% interval spolehlivosti.

Pro celý vzorek lze odhadnout míru citlivosti (nebo specificity nebo přesnosti) 80 % s přesností 0,011 pro jeho 95% interval spolehlivosti nebo přesnost 0,080 pro dílčí vzorek 100.

Další bezpečnostní údaje budou shromážděny od prvního pacienta zobrazeného z každé z prvních tří šarží FDG dodaných na naše klinické pracoviště (N=3). Chemická struktura našeho produktu je identická s autentickým FDG. Provedli jsme minimálně pět po sobě jdoucích produkcí 18F-FDG, přičemž všechny kontroly kvality prošly úspěšně a v průběhu tohoto procesu přezkoumání CTA uděláme mnoho dalších. Bezpečnost FDG PET je celosvětově nesporná a očekáváme, že počet nežádoucích příhod v naší studii bude nulový. Kromě základního hodnocení bude těmto subjektům monitorován krevní tlak, saturace kyslíkem, srdeční frekvence a teplota každých 15 minut po dobu 2 hodin po zákroku. Pacienti budou po vyšetření dotazováni na jejich celkový zdravotní stav. Pokud existují obavy, že se zdravotní stav pacientů během skenování nebo bezprostředně po něm změnil, lékař poskytne podrobnější posouzení. Každý z těchto tří pacientů bude sledován telefonicky, obvykle den po skenování, aby se zajistilo, že nedošlo k opožděným účinkům. Tyto celotělové PET snímky budou nezávisle přezkoumány dvěma lékaři nukleární medicíny, aby se potvrdila očekávaná biodistribuce radioaktivity. Pokud u subjektu po injekci došlo k reakci, kterou nelze okamžitě připsat jinému stavu nebo expozici, nebo pokud byla biologická distribuce FDG v normální tkáni změněna a nebylo možné ji klinicky vysvětlit (např. pacient na G-CSF), indikátor by byl znovu prozkoumán a testován na nečistoty a pyrogeny. Bezpečnostní údaje shromážděné od těchto tří pacientů ověří, že FDG produkované BCCA se chová podle očekávání.

Pacienti, kteří jsou považováni za vhodné pro účast v tomto protokolu, jsou vybráni z populace složené z následujících parametrů:

• Pacienti jsou ve věku od 19 do 90 let, i když výjimky z tohoto počtu mohou být učiněny v závislosti na schopnosti jednotlivce porozumět, dát souhlas/souhlas a tolerovat proceduru. Health Canada může během několika příštích měsíců očekávat od BCCA samostatné předložení CTA pro indikace FDG-PET u dětské onkologické populace.
• Pacienti jsou ženy i muži a jsou jakékoli rasy bez preference jakékoli skupiny před jinou.
• Pacienti jsou ti, u kterých je podezření, že mají rakovinu nebo u kterých byla rakovina již dříve diagnostikována, a splňují pokyny pro FDG-PET založené na důkazech BCCA.

7.0 Kritéria zahrnutí

• Věk 19 let nebo starší.
• Stav výkonu ECOG 0 - 3.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Doporučeno ošetřujícím lékařem.
• Musí splňovat směrnice BCCA založené na důkazech pro FDG-PET v onkologii
• Pacienti musí být schopni tolerovat fyzické/logistické požadavky na dokončení PET skenu, včetně ležení naplocho po dobu až 45 minut a tolerování intravenózní kanyly pro injekci.

8.0 Kritéria vyloučení

• Hladina glukózy v krvi pacientů > 11,1 mmol/l (200 mg/dl) naměřená glukometrem bezprostředně před skenováním.
• Těhotenství.
• Pacienti nemohou poskytnout informovaný souhlas.
• Pacienti, kteří jsou zdravotně nestabilní, např. akutní srdeční nebo respirační tíseň, hypotenze
• Pacienti, kteří překročí bezpečnou hmotnostní hranici PET/CT lůžka (204,5 kg) nebo se nevejdou přes PET/CT otvor (průměr 70 cm).