18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) Positronemissietomografie in de oncologie

1.0 Achtergrond & Inleiding

Over het algemeen kan diagnostische beeldvorming twee problemen aanpakken: structuur en functie. Men kan structuren in het lichaam bekijken en de anatomie in beeld brengen met behulp van structurele beeldvormingsmodaliteiten zoals gewone filmradiografie (röntgen), computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), of men kan chemische processen bekijken en biochemie en functie in beeld brengen met behulp van biochemische beeldvormingsmodaliteiten zoals Planar en Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT) beeldvorming en Positron Emission Tomography (PET). De kracht van de biochemische beeldvormingsmethoden ligt in het onderscheiden van weefsels op basis van metabolisme in plaats van structuur.

18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) is de meest gebruikte tracer voor PET-beeldvorming; het gebruik en de veiligheid ervan zijn wereldwijd goed ingeburgerd. De 18F-FDG wordt intraveneus geïnjecteerd en wordt van het bloed naar de weefsels getransporteerd op een manier die vergelijkbaar is met glucose. Het is al meer dan 50 jaar bekend dat kankercellen in het algemeen een verhoogde glucoseopname en een anaëroob metabolisme hebben in vergelijking met normale weefsels. Net als glucose wordt FDG in cellen opgenomen via glucosetransporteiwitten (GLUT) en vervolgens gefosforyleerd door hexokinase tot FDG-6-fosfaat. Aangezien FDG-6-fosfaat echter geen substraat is voor daaropvolgende glucosemetabolische routes en een zeer lage membraanpermeabiliteit heeft, raakt het FDG-6-fosfaat gevangen in weefsel in verhouding tot de snelheid van glycolyse. Deze ophoping van 18F-FDG-6-fosfaat vormt de basis van tumormetabole beeldvorming met PET.

2.0 Indicaties

De behandeling en het resultaat van kanker hangen grotendeels af van de juiste diagnose en stadiëring van de ziekte. Er zijn uitgebreide gegevens in de literatuur die wijzen op het belang van PET-beeldvorming bij het nauwkeurig karakteriseren van ziekten, het bepalen van het stadium en de plaatsen van terugkerende ziekte bij veel soorten kanker. Voor deze indicaties is in de literatuur goed gedocumenteerd dat functionele beeldvorming met PET de gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid van conventionele 3D-beeldvormingsmodaliteiten overtreft. De meest geciteerde referentie voor de doeltreffendheid van PET-beeldvorming is: A Tabulated Summary of the FDG PET Literature, gepubliceerd door Gambhir et al, JNM (2001) 42: 1S-93S. In deze studie worden de gemiddelde gevoeligheid en specificiteit van FDG PET voor alle oncologietoepassingen geschat op respectievelijk 84% (gebaseerd op 18.402 patiëntenonderzoeken) en 88% (gebaseerd op 14.264 patiëntenonderzoeken). De gemiddelde managementverandering voor alle applicaties wordt geschat op 30% (gebaseerd op 5.062 patiënten). Gegevens werden verkregen door in totaal 419 artikelen en samenvattingen te combineren over studies waarin FDG PET werd gebruikt. Op deze gegevens zijn verschillende analysemethoden toegepast, die slechts een kleine hoeveelheid variatie in de verhoudingswaarden aan het licht brachten. Concreet varieerde de gevoeligheid van PET van 84 - 87%, de specificiteit van 88% - 93% en de nauwkeurigheid van 87 - 90%.

In de Verenigde Staten heeft de Food and Drug Administration (FDA) 18F-FDG goedgekeurd voor gebruik bij alle soorten kanker. Op 28 januari 2005 kondigden de Centra voor Medicare en Medicaid Services (CMS) aan dat ze PET-beeldvormingsonderzoeken zouden vergoeden wanneer ze werden uitgevoerd voor bijna alle voorheen niet-gedekte oncologische indicaties. Alle eerdere PET-dekking bleef volledig van kracht en de initiële stadiëring van baarmoederhalskanker werd zonder voorwaarden toegevoegd, maar de dekking werd voorwaardelijk uitgebreid tot alle kankers en niet-gedekte indicaties behalve de diagnose van borstkanker en stadiëring van de regionale lymfeklieren.

(http://www.cms.hhs.gov/mcd/viewncd.asp?ncd_id=220.6.15&ncd_version=1&basket=ncd%3A220%2E6%2E15%3A1%3APET+%28FDG%29+for+All+Other+Cancer +Indicaties+Niet+Eerder+Gespecificeerd)

De indicatie voor het uitvoeren van deze diagnostische beeldvormingstest is de noodzaak van niet-invasieve, functionele beoordeling van patiënten waarvan wordt vermoed of eerder is gediagnosticeerd met:

• lymfoom
• Colorectale kanker
• Borstkanker
• Slokdarmkanker
• Hoofd-halskanker
• Melanoma
• Hersentumors
• Baarmoederhalskanker
• Testiculaire (Kiemcel) kanker
• Schildklierkanker
• Longkanker
• Sarcoom

3.0 Studiedoelen

Doelstellingen van deze studie zijn het valideren van de veiligheid van 18F-FDG geproduceerd door BCCA en het evalueren van 18F-FDG PET als een besluitvormings- en diagnostisch hulpmiddel bij de behandeling van oncologiepatiënten in British Columbia. Met een populatie van meer dan 4 miljoen mensen, gestandaardiseerde kankerbehandelingsprotocollen en evidence-based richtlijnen voor PET-beeldvorming, is de BCCA gepositioneerd om een ​​belangrijke bijdrage te leveren aan het bepalen van de rol van PET in het Canadese gezondheidszorgsysteem.

4.0 Studieontwerp

Dit wordt een observatieonderzoek met een enkele cohort waarin aanvullende veiligheidsgegevens worden verzameld van de eerste patiënt die wordt gescand uit elk van de eerste drie partijen 18F-FDG die op onze klinische locatie zijn afgeleverd. Er zullen gegevens worden verzameld van verwijzende artsen met betrekking tot de invloed van de resultaten van de PET-scan op het beheer van de patiënt en de resultaten van de PET-scan zullen, indien beschikbaar, worden gecorreleerd met biopsieresultaten. Alle proefpersonen worden geïnformeerd over de verwachte effecten (geen) en het doel van de geïnjecteerde stof. Het is niet de bedoeling om de manier waarop dit protocol wordt uitgevoerd te veranderen of om op enigerlei wijze het effect of doel van de geïnjecteerde tracer te veranderen. Proefpersonen worden benaderd met betrekking tot hun bereidheid om deel te nemen aan de voorgestelde studie op basis van klinische criteria en ondergaan een korte klinische beoordeling gevolgd door scannen zoals hieronder beschreven.

5.0 Studietijdschema

de BC Cancer Agency verwacht een startdatum in juni 2005 en een mogelijke voltooiingsdatum in augustus 2015, wanneer onze on-site (Vancouver Cancer Centre) radiofarmacie en cyclotron operationeel zullen zijn. Tien jaar gegevensverzameling zal zinvolle cijfers opleveren voor analyse en ondersteuning van een 18F-FDG New Drug Submission (NDS) bij Health Canada.

6.0 Patiëntenpopulatie en steekproefomvang

In totaal zullen 40.000 patiënten in de studie worden opgenomen. Dit aantal is gebaseerd op het verwachte aantal PET-scanverwijzingen op basis van de criteria voor opname in het onderzoek zoals hieronder beschreven en onze klinische capaciteit van 15 tot 35 patiënten per dag, 220 dagen per jaar. Dit wordt het enige door de overheid gefinancierde PET-programma in de provincie British Columbia. Een steekproef van 40.000 patiënten zal het PET-programma in BC mogelijk maken om te werken totdat fase B van het Functional Imaging Program is geïmplementeerd en de BCCA in staat is om een ​​NDS voor 18F-FDG in te dienen.

Uitgaande van een responspercentage van 90% op het patiëntenbeheeronderzoek en een verandering in het patiëntenbeheer voor 30% van de deelnemers aan de studie, zal de precisie voor het 95%-betrouwbaarheidsinterval van het geschatte aandeel 0,013 zijn. Gegeven hetzelfde responspercentage en verandering in patiëntbeheer, levert een tumorlocatie met 100 patiënten een precisie op van 0,089 voor zijn 95% betrouwbaarheidsinterval.

Een sensitiviteit (of specificiteit of nauwkeurigheid) van 80% kan worden geschat voor de volledige steekproef met een precisie van .011 vanwege het betrouwbaarheidsinterval van 95%, of een precisie van 0,080 voor een deelsteekproef van 100.

Er zullen aanvullende veiligheidsgegevens worden verzameld van de eerste afgebeelde patiënt van elk van de eerste drie partijen FDG die op onze klinische locatie zijn afgeleverd (N=3). De chemische structuur van ons product is identiek aan authentieke FDG. We hebben minimaal vijf opeenvolgende 18F-FDG-producties uitgevoerd waarbij alle kwaliteitscontroles zijn geslaagd en we zullen er nog veel meer hebben gedaan in de loop van dit CTA-beoordelingsproces. Het veiligheidsrecord van FDG PET wereldwijd staat buiten kijf en we verwachten dat het aantal bijwerkingen in ons onderzoek nul zal zijn. Naast de basislijnbeoordeling zullen deze proefpersonen hun bloeddruk, zuurstofverzadiging, hartslag en temperatuur gedurende 2 uur na de procedure elke 15 minuten laten controleren. Patiënten zullen na de scan worden ondervraagd over hun algemeen welzijn. Als er bezorgdheid bestaat dat de gezondheidstoestand van de patiënt tijdens of onmiddellijk na de scan is veranderd, zal een arts een meer gedetailleerde beoordeling geven. Elk van deze drie patiënten zal telefonisch worden opgevolgd, meestal de dag na de scan om er zeker van te zijn dat er geen vertraagde effecten zijn. Deze PET-scanbeelden van het hele lichaam zullen onafhankelijk worden beoordeeld door twee nucleair geneeskundigen om een ​​verwachte biodistributie van radioactiviteit te bevestigen. Als een proefpersoon na de injectie een reactie ervoer die niet onmiddellijk kon worden toegeschreven aan een andere aandoening of blootstelling, of als de biodistributie van FDG in normaal weefsel was veranderd en niet op klinische gronden kon worden verklaard (bijv. patiënt op G-CSF), zou de tracer opnieuw worden onderzocht en getest op onzuiverheden en pyrogenen. De veiligheidsgegevens die van deze drie patiënten worden verzameld, zullen verifiëren dat de door het BCCA geproduceerde FDG zich gedraagt ​​zoals verwacht.

Patiënten die geschikt worden geacht voor deelname aan dit protocol, zijn afkomstig uit een populatie die bestaat uit de volgende parameters:

• Patiënten zijn tussen de 19 en 90 jaar oud, hoewel uitzonderingen op deze aantallen kunnen worden gemaakt, afhankelijk van het vermogen van het individu om de procedure te begrijpen, in te stemmen/toestemming te geven en de procedure te tolereren. Health Canada kan binnen enkele maanden een afzonderlijke CTA-indiening van de BCCA verwachten voor FDG-PET-indicaties in de pediatrische oncologische populatie.
• Patiënten zijn zowel vrouwelijk als mannelijk en van elk ras zonder voorkeur voor een bepaalde groep boven een andere.
• Patiënten zijn patiënten bij wie wordt vermoed dat ze kanker hebben of bij wie eerder de diagnose kanker is gesteld en die voldoen aan de BCCA evidence-based richtlijnen voor FDG-PET.

7.0 Inclusiecriteria

• Leeftijd 19 jaar of ouder.
• ECOG-prestatiestatus 0 - 3.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Verwezen door een behandelend arts.
• Moet voldoen aan de BCCA Evidence-Based-richtlijnen voor FDG-PET in de oncologie
• Patiënten moeten in staat zijn om de fysieke/logistieke vereisten van het voltooien van een PET-scan te verdragen, inclusief platliggen gedurende maximaal 45 minuten en intraveneuze canulatie voor injectie tolereren.

8.0 Uitsluitingscriteria

• Bloedglucose van patiënten > 11,1 mmol/L (200 mg/dL), gemeten met een glucometer direct voorafgaand aan de scan.
• Zwangerschap.
• Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven.
• Patiënten die medisch instabiel zijn, bijv. acute hart- of ademhalingsproblemen, hypotensief
• Patiënten die de veilige gewichtslimiet van het PET/CT-bed overschrijden (204,5 kg) of die niet door de PET/CT-boring passen (diameter 70 cm).