18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) Tomografia por emissão de pósitrons em oncologia

1.0 Antecedentes e Introdução

Em geral, o diagnóstico por imagem pode abordar duas questões: estrutura e função. Pode-se visualizar estruturas no corpo e anatomia de imagem usando modalidades de imagem estrutural, como radiografia de filme simples (raios-X), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI), ou pode-se visualizar processos químicos e bioquímica e função de imagem usando modalidades de imagem bioquímica, como Planar e Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT) e Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET). A força dos métodos de imagem bioquímica está em distinguir os tecidos de acordo com o metabolismo e não com a estrutura.

18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) é o marcador mais comumente usado para imagens de PET; seu uso e segurança estão bem estabelecidos em todo o mundo. O 18F-FDG é injetado por via intravenosa e é transportado do sangue para os tecidos de maneira semelhante à glicose. Há mais de 50 anos sabe-se que as células cancerígenas, em geral, têm aumento da captação de glicose e do metabolismo anaeróbico em comparação com os tecidos normais. Como a glicose, o FDG é absorvido pelas células por meio de proteínas transportadoras de glicose (GLUT) e depois fosforilado pela hexoquinase em FDG-6-fosfato. No entanto, como o FDG-6-fosfato não é um substrato para as vias metabólicas subsequentes da glicose e tem uma permeabilidade de membrana muito baixa, o FDG-6-fosfato fica preso no tecido proporcionalmente à taxa de glicólise. Esse acúmulo de 18F-FDG-6-fosfato forma a base da imagem metabólica do tumor com PET.

2.0 Indicações

O tratamento e o resultado do câncer dependem em grande parte do diagnóstico preciso e do estadiamento da doença. Existem muitos dados na literatura indicando a importância da imagem PET na caracterização precisa da doença, determinando o estágio e os locais da doença recorrente em muitos tipos de câncer. Para essas indicações, está bem documentado na literatura que a imagem funcional com PET excede a sensibilidade, especificidade e precisão das modalidades convencionais de imagem 3-D. A referência mais amplamente citada para a eficácia da imagem PET é: A Tabulated Summary of the FDG PET Literature, publicado por Gambhir et al, JNM (2001) 42: 1S-93S. Neste estudo, a sensibilidade e especificidade médias de FDG PET em todas as aplicações oncológicas são estimadas em 84% (com base em 18.402 estudos de pacientes) e 88% (com base em 14.264 estudos de pacientes), respectivamente. A mudança média de gerenciamento em todos os aplicativos é estimada em 30% (com base em 5.062 pacientes). Os dados foram obtidos combinando um total de 419 artigos e resumos de estudos nos quais FDG PET foi usado. Vários métodos de análise foram aplicados a esses dados, que revelaram apenas uma pequena quantidade de variação nos valores da razão. Especificamente, a sensibilidade do PET variou de 84 a 87%, a especificidade variou de 88% a 93% e a precisão variou de 87 a 90%.

Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o 18F-FDG para uso em todos os tipos de câncer. Em 28 de janeiro de 2005, os Centros de Serviços Medicare e Medicaid (CMS) anunciaram que reembolsariam estudos de imagem PET quando realizados para quase todas as indicações oncológicas anteriormente não cobertas. Toda a cobertura PET anterior permaneceu totalmente em vigor, e o estadiamento inicial do câncer cervical foi adicionado sem condições, mas a cobertura foi expandida condicionalmente para incluir todos os cânceres e indicações não cobertas, exceto diagnóstico de câncer de mama e estadiamento de linfonodos regionais.

(http://www.cms.hhs.gov/mcd/viewncd.asp?ncd_id=220.6.15&ncd_version=1&basket=ncd%3A220%2E6%2E15%3A1%3APET+%28FDG%29+for+All+Other+Cancer +Indicações+Não+Anteriormente+Especificado)

A indicação para a realização desse exame de diagnóstico por imagem é a necessidade de avaliação funcional não invasiva de pacientes com suspeita ou diagnóstico prévio de:

• Linfoma
• Câncer colorretal
• Câncer de mama
• câncer de esôfago
• Câncer de cabeça e pescoço
• Melanoma
• Tumores cerebrais
• Câncer cervical
• Câncer testicular (células germinativas)
• Câncer de tireoide
• Câncer de pulmão
• Sarcoma

3.0 Objetivos do estudo

Os objetivos deste estudo são validar a segurança do 18F-FDG produzido pela BCCA e avaliar o 18F-FDG PET como uma ferramenta de tomada de decisão e diagnóstico no tratamento de pacientes oncológicos na Colúmbia Britânica. Com uma base populacional de mais de 4 milhões de pessoas, protocolos padronizados de tratamento de câncer e diretrizes baseadas em evidências para imagens PET, o BCCA está posicionado para dar uma contribuição importante para definir o papel do PET no sistema de saúde canadense.

4.0 Desenho do Estudo

Este será um projeto de estudo observacional de coorte único no qual dados de segurança adicionais serão coletados do primeiro paciente sendo escaneado de cada um dos três primeiros lotes de 18F-FDG entregues em nosso centro clínico. Os dados serão coletados dos médicos solicitantes com relação a como os resultados do PET scan afetaram o manejo do paciente e os resultados do PET scan serão correlacionados com os resultados da biópsia, quando disponíveis. Todos os indivíduos são informados dos efeitos antecipados (nenhum) e da finalidade da substância injetada. Não há intenção de alterar a forma como este protocolo é conduzido ou de qualquer forma alterar o efeito ou propósito do traçador injetado. Os indivíduos são abordados com relação à sua vontade de participar do estudo proposto com base em critérios clínicos e passam por uma breve avaliação clínica seguida de varredura conforme descrito abaixo.

5.0 Cronograma de estudo

O BC A Cancer Agency prevê uma data de início em junho de 2005 e uma possível data de conclusão em agosto de 2015, quando nossa radiofarmácia e ciclotron no local (Vancouver Cancer Center) estarão operacionais. Dez anos de coleta de dados fornecerão números significativos para análise e suporte de um 18F-FDG New Drug Submission (NDS) para a Health Canada.

6.0 População de Pacientes e Tamanho da Amostra

Um total de 40.000 pacientes serão inseridos no estudo. Esse número é baseado no número previsto de encaminhamentos para PET com base nos critérios para inclusão no estudo descritos abaixo e em nossa capacidade clínica de 15 a 35 pacientes por dia operando 220 dias por ano. Este será o único programa PET com financiamento público na província de British Columbia. Um tamanho de amostra de 40.000 pacientes permitirá que o programa PET em BC funcione até que a Fase B do Programa de Imagem Funcional seja implementada e o BCCA esteja posicionado para enviar um NDS para 18F-FDG.

Assumindo uma taxa de resposta de 90% para a pesquisa de gerenciamento de pacientes e uma mudança no gerenciamento de pacientes para 30% dos participantes do estudo, a precisão para o intervalo de confiança de 95% da proporção estimada será de 0,013. Dada a mesma taxa de resposta e mudança na proporção de manejo do paciente, um local de tumor com 100 pacientes produzirá uma precisão de 0,089 para seu intervalo de confiança de 95%.

Uma taxa de sensibilidade (ou especificidade ou precisão) de 80% pode ser estimada para a amostra completa com uma precisão de 0,011 para seu intervalo de confiança de 95%, ou uma precisão de 0,080 para uma subamostra de 100.

Dados de segurança adicionais serão coletados do primeiro paciente fotografado de cada um dos três primeiros lotes de FDG entregues em nosso local clínico (N = 3). A estrutura química do nosso produto é idêntica ao autêntico FDG. Realizamos um mínimo de cinco produções consecutivas de 18F-FDG com aprovação em todos os controles de qualidade e teremos feito muito mais no decorrer deste processo de revisão do CTA. O registro de segurança do FDG PET em todo o mundo é indiscutível e esperamos que o número de eventos adversos em nosso estudo seja zero. Além da avaliação inicial, esses indivíduos terão sua pressão arterial, saturação de oxigênio, frequência cardíaca e temperatura monitoradas a cada 15 minutos por 2 horas após o procedimento. Os pacientes serão questionados sobre seu bem-estar geral após o exame. Se houver preocupação de que o estado de saúde dos pacientes tenha mudado durante ou imediatamente após o exame, um médico fornecerá uma avaliação mais detalhada. Cada um desses três pacientes será acompanhado por telefone, geralmente no dia seguinte ao exame para ajudar a garantir que não haja efeitos tardios. Essas imagens de PET scan de corpo inteiro serão revisadas independentemente por dois médicos de Medicina Nuclear para confirmar uma biodistribuição esperada de radioatividade. Se um indivíduo experimentou uma reação pós-injeção que não pode ser imediatamente atribuída a outra condição ou exposição, ou se a biodistribuição de FDG no tecido normal foi alterada e não pôde ser explicada por motivos clínicos (por exemplo, paciente em G-CSF), o traçador seria reexaminado e testado quanto a impurezas e pirogênios. Os dados de segurança coletados desses três pacientes verificarão se o FDG produzido pelo BCCA está se comportando conforme o esperado.

Os pacientes considerados adequados para participação neste protocolo são selecionados de uma população composta pelos seguintes parâmetros:

• Os pacientes têm entre 19 e 90 anos, embora exceções a esses números possam ser feitas dependendo da capacidade do indivíduo de entender, dar consentimento/consentimento e tolerar o procedimento. A Health Canada pode esperar uma apresentação separada do CTA do BCCA nos próximos meses para indicações de FDG-PET na população de oncologia pediátrica.
• Os pacientes são do sexo feminino e masculino e de qualquer raça, sem preferência por nenhum grupo em detrimento de outro.
• Os pacientes são aqueles com suspeita de ter ou que foram previamente diagnosticados com câncer e atendem às diretrizes baseadas em evidências da BCCA para FDG-PET.

7.0 Critérios de Inclusão

• Idade 19 anos ou mais.
• Status de desempenho ECOG 0 - 3.
• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Encaminhado por um médico assistente.
• Deve atender às diretrizes baseadas em evidências da BCCA para FDG-PET em oncologia
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar os requisitos físicos/logísticos de completar uma PET scan, incluindo deitar por até 45 minutos e tolerar a canulação intravenosa para injeção.

8.0 Critérios de Exclusão

• Glicemia dos pacientes > 11,1 mmol/L (200 mg/dL) medida pelo glicosímetro imediatamente antes do exame.
• Gravidez.
• Pacientes incapazes de fornecer consentimento informado.
• Pacientes clinicamente instáveis, por exemplo. insuficiência cardíaca ou respiratória aguda, hipotensão
• Pacientes que excedam o limite de peso seguro da cama PET/CT (204,5 kg) ou que não passem pelo orifício PET/CT (diâmetro 70 cm).