18F-Fluordesoxyglukose (18F-FDG) Positronen-Emissions-Tomographie in der Onkologie

1.0 Hintergrund & Einführung

Im Allgemeinen kann die diagnostische Bildgebung zwei Probleme behandeln: Struktur und Funktion. Man kann entweder Strukturen im Körper betrachten und die Anatomie darstellen, indem man strukturelle Bildgebungsmodalitäten wie Röntgenaufnahmen (Röntgen), Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRI) verwendet, oder man kann chemische Prozesse betrachten und Biochemie und Funktion darstellen unter Verwendung von biochemischen Bildgebungsmodalitäten wie Planar- und Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT)-Bildgebung und Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Die Stärke der biochemischen Bildgebungsverfahren liegt in der Unterscheidung von Geweben nach Stoffwechsel und nicht nach Struktur.

18F-Fluordeoxyglucose (FDG) ist der am häufigsten verwendete Tracer für die PET-Bildgebung; seine Verwendung und Sicherheit sind weltweit etabliert. Das 18F-FDG wird intravenös injiziert und ähnlich wie Glukose aus dem Blut in das Gewebe transportiert. Seit über 50 Jahren ist bekannt, dass Krebszellen im Allgemeinen eine erhöhte Glukoseaufnahme und einen erhöhten anaeroben Stoffwechsel im Vergleich zu normalem Gewebe aufweisen. Wie Glukose wird FDG durch Glukosetransportproteine ​​(GLUT) in die Zellen aufgenommen und dann durch Hexokinase zu FDG-6-Phosphat phosphoryliert. Da FDG-6-Phosphat jedoch kein Substrat für nachfolgende Glucosestoffwechselwege ist und eine sehr geringe Membranpermeabilität aufweist, wird das FDG-6-Phosphat proportional zur Glykolyserate im Gewebe eingeschlossen. Diese Akkumulation von 18F-FDG-6-Phosphat bildet die Grundlage der bildgebenden Darstellung des Tumorstoffwechsels mittels PET.

2.0 Angaben

Die Krebsbehandlung und das Ergebnis hängen weitgehend von der genauen Diagnose und Stadieneinteilung der Krankheit ab. In der Literatur gibt es umfangreiche Daten, die auf die Bedeutung der PET-Bildgebung bei der genauen Charakterisierung von Krankheiten und der Bestimmung des Stadiums und der Lokalisationen wiederkehrender Erkrankungen bei vielen Krebsarten hinweisen. Für diese Indikationen ist in der Literatur gut dokumentiert, dass die funktionelle Bildgebung mit PET die Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit herkömmlicher 3-D-Bildgebungsmodalitäten übertrifft. Die am häufigsten zitierte Referenz zur Wirksamkeit der PET-Bildgebung ist: A Tabulated Summary of the FDG PET Literature, veröffentlicht von Gambhir et al., JNM (2001) 42: 1S-93S. In dieser Studie werden die durchschnittliche FDG-PET-Sensitivität und -Spezifität über alle onkologischen Anwendungen hinweg auf 84 % (basierend auf 18.402 Patientenstudien) bzw. 88 % (basierend auf 14.264 Patientenstudien) geschätzt. Die durchschnittliche Managementänderung über alle Anwendungen hinweg wird auf 30 % geschätzt (basierend auf 5.062 Patienten). Es wurden Daten erhalten, die insgesamt 419 Artikel und Abstracts zu Studien kombinierten, in denen FDG-PET verwendet wurde. Auf diese Daten wurden verschiedene Analysemethoden angewendet, die nur eine geringe Variation in den Verhältniswerten zeigten. Insbesondere lag die Sensitivität der PET im Bereich von 84–87 %, die Spezifität im Bereich von 88 %–93 % und die Genauigkeit im Bereich von 87–90 %.

In den Vereinigten Staaten hat die Food and Drug Administration (FDA) 18F-FDG zur Verwendung bei allen Krebsarten zugelassen. Am 28. Januar 2005 gaben die Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) bekannt, dass sie PET-Bildgebungsstudien erstatten würden, wenn sie für fast alle zuvor nicht abgedeckten onkologischen Indikationen durchgeführt werden. Alle bisherigen PET-Abdeckungen blieben vollständig in Kraft, und die anfängliche Einstufung von Gebärmutterhalskrebs wurde ohne Bedingungen hinzugefügt, aber die Abdeckung wurde bedingt erweitert, um alle Krebsarten und nicht abgedeckten Indikationen mit Ausnahme der Brustkrebsdiagnose und des regionalen Lymphknoten-Stagings einzuschließen.

(http://www.cms.hhs.gov/mcd/viewncd.asp?ncd_id=220.6.15&ncd_version=1&basket=ncd%3A220%2E6%2E15%3A1%3APET+%28FDG%29+for+All+Other+Cancer +Indikationen+Nicht+Früher+Spezifiziert)

Die Indikation zur Durchführung dieses diagnostischen Bildgebungstests ist die Notwendigkeit einer nicht-invasiven, funktionellen Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf oder früherer Diagnose von:

• Lymphom
• Darmkrebs
• Brustkrebs
• Speiseröhrenkrebs
• Kopf-Hals-Krebs
• Melanom
• Hirntumore
• Gebärmutterhalskrebs
• Hodenkrebs (Keimzellenkrebs).
• Schilddrüsenkrebs
• Lungenkrebs
• Sarkom

3.0 Studienziele

Ziele dieser Studie sind die Validierung der Sicherheit von 18F-FDG, das von BCCA hergestellt wird, und die Bewertung von 18F-FDG-PET als Entscheidungsfindungs- und Diagnoseinstrument bei der Behandlung onkologischer Patienten in British Columbia. Mit einer Bevölkerungsbasis von über 4 Millionen Menschen, standardisierten Krebsbehandlungsprotokollen und evidenzbasierten Richtlinien für die PET-Bildgebung ist die BCCA in der Lage, einen wichtigen Beitrag zur Definition der Rolle der PET im kanadischen Gesundheitssystem zu leisten.

4.0 Studiendesign

Dies wird eine Beobachtungsstudie mit einer einzelnen Kohorte sein, in der zusätzliche Sicherheitsdaten vom ersten Patienten gesammelt werden, der von jeder der ersten drei Chargen von 18F-FDG, die an unseren klinischen Standort geliefert werden, gescannt wird. Von überweisenden Ärzten werden Daten dazu erhoben, wie sich die Ergebnisse des PET-Scans auf das Patientenmanagement ausgewirkt haben, und die Ergebnisse des PET-Scans werden mit den Biopsieergebnissen korreliert, sofern verfügbar. Alle Probanden werden über erwartete Wirkungen (keine) und den Zweck der injizierten Substanz informiert. Es besteht keine Absicht, die Durchführung dieses Protokolls zu ändern oder die Wirkung oder den Zweck des injizierten Tracers in irgendeiner Weise zu verändern. Die Probanden werden hinsichtlich ihrer Bereitschaft zur Teilnahme an der vorgeschlagenen Studie auf der Grundlage klinischer Kriterien angesprochen und einer kurzen klinischen Bewertung unterzogen, gefolgt von einem Scan wie unten beschrieben.

5.0 Studienzeitrahmen

Die BC Die Cancer Agency rechnet mit einem Startdatum im Juni 2005 und einem möglichen Abschlussdatum im August 2015, zu welchem ​​Zeitpunkt unsere Radiopharmazie und unser Zyklotron vor Ort (Vancouver Cancer Centre) in Betrieb sein werden. Zehn Jahre Datensammlung werden aussagekräftige Zahlen für die Analyse und Unterstützung einer 18F-FDG New Drug Submission (NDS) bei Health Canada liefern.

6.0 Patientenpopulation und Stichprobengröße

Insgesamt werden 40.000 Patienten in die Studie aufgenommen. Diese Zahl basiert auf der erwarteten Anzahl von PET-Scan-Überweisungen auf der Grundlage der unten beschriebenen Kriterien für die Aufnahme in die Studie und unserer klinischen Kapazität von 15 bis 35 Patienten pro Tag an 220 Tagen im Jahr. Dies wird das einzige öffentlich finanzierte PET-Programm in der Provinz British Columbia sein. Eine Stichprobengröße von 40.000 Patienten wird es ermöglichen, dass das PET-Programm in BC betrieben wird, bis Phase B des Programms zur funktionellen Bildgebung implementiert ist und die BCCA in der Lage ist, ein NDS für 18F-FDG einzureichen.

Unter der Annahme einer Rücklaufquote von 90 % auf die Patientenmanagement-Umfrage und einer Änderung des Patientenmanagements bei 30 % der Studienteilnehmer beträgt die Präzision für das 95 %-Konfidenzintervall des geschätzten Anteils 0,013. Bei gleicher Ansprechrate und Änderung des Patientenmanagementanteils ergibt eine Tumorstelle mit 100 Patienten eine Genauigkeit von 0,089 für sein 95% Konfidenzintervall.

Eine Sensitivitätsrate (oder Spezifität oder Genauigkeit) von 80 % kann für die gesamte Stichprobe mit einer Genauigkeit von 0,011 geschätzt werden für sein 95%-Konfidenzintervall oder eine Genauigkeit von 0,080 für eine Teilstichprobe von 100.

Zusätzliche Sicherheitsdaten werden von dem ersten Patienten erhoben, der von jeder der ersten drei FDG-Chargen, die an unseren klinischen Standort geliefert wurden (N = 3), abgebildet wurde. Die chemische Struktur unseres Produkts ist identisch mit authentischem FDG. Wir haben mindestens fünf aufeinanderfolgende 18F-FDG-Produktionen durchgeführt, bei denen alle Qualitätskontrollen bestanden wurden, und werden im Laufe dieses CTA-Überprüfungsprozesses noch viele weitere durchgeführt haben. Die Sicherheitsbilanz der FDG-PET weltweit ist unbestritten und wir erwarten, dass die Anzahl der unerwünschten Ereignisse in unserer Studie null beträgt. Zusätzlich zur Grundlinienbewertung werden bei diesen Probanden 2 Stunden lang nach dem Eingriff alle 15 Minuten Blutdruck, Sauerstoffsättigung, Herzfrequenz und Temperatur überwacht. Die Patienten werden nach dem Scan zu ihrem allgemeinen Wohlbefinden befragt. Wenn Bedenken bestehen, dass sich der Gesundheitszustand des Patienten während oder unmittelbar nach dem Scan verändert hat, wird ein Arzt eine detailliertere Beurteilung vornehmen. Jeder dieser drei Patienten wird telefonisch nachuntersucht, normalerweise am Tag nach dem Scan, um sicherzustellen, dass es keine Spätfolgen gibt. Diese Ganzkörper-PET-Scan-Bilder werden unabhängig voneinander von zwei Nuklearmedizinern überprüft, um eine erwartete Bioverteilung der Radioaktivität zu bestätigen. Wenn bei einem Probanden nach der Injektion eine Reaktion auftrat, die nicht unmittelbar einem anderen Zustand oder einer anderen Exposition zugeordnet werden konnte, oder wenn die Bioverteilung von FDG im normalen Gewebe verändert war und klinisch nicht erklärt werden konnte (z. Patient auf G-CSF), würde der Tracer erneut untersucht und auf Verunreinigungen und Pyrogene getestet. Die von diesen drei Patienten gesammelten Sicherheitsdaten werden bestätigen, dass sich das von der BCCA produzierte FDG wie erwartet verhält.

Patienten, die für die Teilnahme an diesem Protokoll als geeignet erachtet werden, werden aus einer Population ausgewählt, die sich aus den folgenden Parametern zusammensetzt:

• Die Patienten sind zwischen 19 und 90 Jahre alt, obwohl Ausnahmen von diesen Zahlen gemacht werden können, abhängig von der Fähigkeit der Person, das Verfahren zu verstehen, seine Zustimmung/Zustimmung zu geben und es zu tolerieren. Health Canada erwartet innerhalb der nächsten Monate eine separate CTA-Einreichung von der BCCA für FDG-PET-Indikationen in der pädiatrischen Onkologie-Population.
• Die Patienten sind sowohl weiblich als auch männlich und jeder Rasse ohne Präferenz für eine Gruppe gegenüber einer anderen.
• Patienten sind diejenigen, bei denen ein Verdacht auf Krebs besteht oder bei denen zuvor Krebs diagnostiziert wurde und die die evidenzbasierten BCCA-Richtlinien für FDG-PET erfüllen.

7.0 Einschlusskriterien

• Alter 19 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 3.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Überweisung durch einen behandelnden Arzt.
• Muss die evidenzbasierten BCCA-Richtlinien für FDG-PET in der Onkologie erfüllen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die körperlichen/logistischen Anforderungen für die Durchführung eines PET-Scans zu tolerieren, einschließlich bis zu 45-minütiger Flachlage und einer intravenösen Kanülierung für die Injektion.

8.0 Ausschlusskriterien

• Blutzucker des Patienten > 11,1 mmol/L (200 mg/dL), gemessen mit einem Blutzuckermessgerät unmittelbar vor dem Scan.
• Schwangerschaft.
• Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können.
• Patienten, die medizinisch instabil sind, z. akute Herz- oder Atemnot, hypotensiv
• Patienten, die die sichere Gewichtsgrenze des PET/CT-Betts (204,5 kg) überschreiten oder die nicht durch die PET/CT-Öffnung (Durchmesser 70 cm) passen.