Tomographie par émission de positrons au 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) en oncologie

1.0 Contexte et introduction

En général, l'imagerie diagnostique peut résoudre deux problèmes : la structure et la fonction. On peut soit visualiser les structures du corps et l'anatomie de l'image en utilisant des modalités d'imagerie structurelle telles que la radiographie sur film simple (rayons X), la tomographie informatisée (CT) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM), soit on peut visualiser les processus chimiques et la biochimie et la fonction d'image en utilisant des modalités d'imagerie biochimique telles que l'imagerie par tomographie informatisée d'émission planaire et à photon unique (SPECT) et la tomographie par émission de positrons (TEP). La force des méthodes d'imagerie biochimique réside dans la distinction des tissus en fonction du métabolisme plutôt que de la structure.

Le 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) est le traceur le plus couramment utilisé pour l'imagerie TEP ; son utilisation et sa sécurité sont bien établies dans le monde entier. Le 18F-FDG est injecté par voie intraveineuse et est transporté du sang vers les tissus d'une manière similaire au glucose. Il a été compris depuis plus de 50 ans que les cellules cancéreuses, en général, ont une absorption de glucose et un métabolisme anaérobie accrus par rapport aux tissus normaux. Comme le glucose, le FDG est absorbé dans les cellules par les protéines de transport du glucose (GLUT), puis phosphorylé par l'hexokinase en FDG-6-phosphate. Cependant, comme le FDG-6-phosphate n'est pas un substrat pour les voies métaboliques ultérieures du glucose et a une très faible perméabilité membranaire, le FDG-6-phosphate est piégé dans les tissus proportionnellement au taux de glycolyse. Cette accumulation de 18F-FDG-6-phosphate constitue la base de l'imagerie métabolique tumorale par TEP.

2.0 Indications

Le traitement et les résultats du cancer dépendent en grande partie de l'exactitude du diagnostic et de la stadification de la maladie. Il existe de nombreuses données dans la littérature indiquant l'importance de l'imagerie TEP pour caractériser avec précision la maladie, déterminer le stade et les sites de la maladie récurrente dans de nombreux types de cancer. Pour ces indications, il est bien documenté dans la littérature que l'imagerie fonctionnelle par TEP dépasse la sensibilité, la spécificité et la précision des modalités d'imagerie 3D conventionnelles. La référence la plus largement citée pour l'efficacité de l'imagerie TEP est : A Tabulated Summary of the FDG PET Literature, publié par Gambhir et al, JNM (2001) 42 : 1S-93S. Dans cette étude, la sensibilité et la spécificité moyennes de la TEP au FDG dans toutes les applications en oncologie sont estimées à 84 % (sur la base de 18 402 études de patients) et à 88 % (sur la base de 14 264 études de patients), respectivement. Le changement de prise en charge moyen dans toutes les applications est estimé à 30 % (sur la base de 5 062 patients). Les données ont été obtenues en combinant 419 articles et résumés au total sur des études dans lesquelles la TEP au FDG a été utilisée. Diverses méthodes d'analyse ont été appliquées à ces données, qui n'ont révélé qu'une faible variation dans les valeurs des ratios. Plus précisément, la sensibilité de la TEP variait de 84 à 87 %, la spécificité variait de 88 % à 93 % et la précision variait de 87 à 90 %.

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l'utilisation du 18F-FDG dans tous les types de cancer. Le 28 janvier 2005, les Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) ont annoncé qu'ils rembourseraient les études d'imagerie TEP lorsqu'elles étaient effectuées pour presque toutes les indications oncologiques non couvertes auparavant. Toutes les couvertures TEP précédentes sont restées pleinement en vigueur, et la stadification initiale du cancer du col de l'utérus a été ajoutée sans conditions, mais la couverture a été étendue conditionnellement pour inclure tous les cancers et les indications non couvertes, à l'exception du diagnostic du cancer du sein et de la stadification des ganglions lymphatiques régionaux.

(http://www.cms.hhs.gov/mcd/viewncd.asp?ncd_id=220.6.15&ncd_version=1&basket=ncd%3A220%2E6%2E15%3A1%3APET+%28FDG%29+for+All+Other+Cancer +indications+non+précédemment+spécifiées)

L'indication pour effectuer ce test d'imagerie diagnostique est la nécessité d'une évaluation fonctionnelle non invasive des patients suspectés d'avoir ou ayant déjà reçu un diagnostic de :

• Lymphome
• Cancer colorectal
• Cancer du sein
• Cancer de l'oesophage
• Cancer de la tête et du cou
• Mélanome
• Tumeurs cérébrales
• Cancer du col de l'utérus
• Cancer du testicule (cellules germinales)
• Cancer de la thyroïde
• Cancer du poumon
• Sarcome

3.0 Objectifs de l'étude

Les objectifs de cette étude sont de valider l'innocuité du 18F-FDG produit par BCCA et d'évaluer la TEP au 18F-FDG comme outil de prise de décision et de diagnostic dans la prise en charge des patients en oncologie en Colombie-Britannique. Avec une population de plus de 4 millions de personnes, des protocoles de traitement du cancer normalisés et des lignes directrices fondées sur des données probantes pour l'imagerie TEP, la BCCA est bien placée pour apporter une contribution importante à la définition du rôle de la TEP dans le système de santé canadien.

4.0 Conception de l'étude

Il s'agira d'une étude observationnelle de cohorte unique dans laquelle des données de sécurité supplémentaires seront collectées auprès du premier patient scanné à partir de chacun des trois premiers lots de 18F-FDG livrés à notre site clinique. Des données seront recueillies auprès des médecins traitants en ce qui concerne la façon dont les résultats de la TEP ont affecté la gestion des patients et les résultats de la TEP seront corrélés avec les résultats de la biopsie lorsqu'ils seront disponibles. Tous les sujets sont informés des effets attendus (aucun) et du but de la substance injectée. Il n'y a aucune intention de changer la façon dont ce protocole est mené ou de modifier de quelque manière que ce soit l'effet ou le but du traceur injecté. Les sujets sont approchés en fonction de leur volonté de participer à l'étude proposée sur la base de critères cliniques et subissent une brève évaluation clinique suivie d'une analyse comme indiqué ci-dessous.

5.0 Calendrier de l'étude

La Colombie-Britannique L'Agence du cancer prévoit une date de début en juin 2005 et une date d'achèvement potentielle en août 2015, date à laquelle notre radiopharmacie et notre cyclotron sur place (Vancouver Cancer Centre) seront opérationnels. Dix ans de collecte de données fourniront des chiffres significatifs pour l'analyse et le soutien d'une présentation de drogue nouvelle (PDN) de 18F-FDG à Santé Canada.

6.0 Population de patients et taille de l'échantillon

Au total, 40 000 patients participeront à l'étude. Ce nombre est basé sur le nombre prévu de références de TEP sur la base des critères d'inclusion de l'étude décrits ci-dessous et de notre capacité clinique de 15 à 35 patients par jour fonctionnant 220 jours par an. Ce sera le seul programme de TEP financé publiquement dans la province de la Colombie-Britannique. Un échantillon de 40 000 patients permettra au programme PET en Colombie-Britannique de fonctionner jusqu'à ce que la phase B du programme d'imagerie fonctionnelle soit mise en œuvre et que la BCCA soit en mesure de soumettre une PDN pour le 18F-FDG.

En supposant un taux de réponse de 90 % à l'enquête sur la prise en charge des patients et un changement dans la prise en charge des patients pour 30 % des participants à l'étude, la précision de l'intervalle de confiance à 95 % de la proportion estimée sera de 0,013. Étant donné le même taux de réponse et le même changement dans la proportion de prise en charge des patients, un site tumoral avec 100 patients donnera une précision de 0,089 pour son intervalle de confiance à 95 %.

Un taux de sensibilité (ou de spécificité ou d'exactitude) de 80 % peut être estimé pour l'échantillon complet avec une précision de 0,011 pour son intervalle de confiance à 95 %, soit une précision de 0,080 pour un sous-échantillon de 100.

Des données de sécurité supplémentaires seront collectées à partir du premier patient imagé de chacun des trois premiers lots de FDG livrés à notre site clinique (N = 3). La structure chimique de notre produit est identique au FDG authentique. Nous avons effectué un minimum de cinq productions consécutives de 18F-FDG avec tous les contrôles de qualité réussis et nous en aurons fait beaucoup plus au cours de ce processus d'examen CTA. Le bilan de sécurité de la TEP au FDG dans le monde est incontestable et nous nous attendons à ce que le nombre d'événements indésirables dans notre étude soit nul. En plus de l'évaluation de base, ces sujets verront leur tension artérielle, leur saturation en oxygène, leur fréquence cardiaque et leur température surveillées toutes les 15 minutes pendant 2 heures après l'intervention. Les patients seront interrogés sur leur bien-être général après l'examen. Si l'on craint que l'état de santé du patient ait changé pendant ou immédiatement après l'examen, un médecin fournira une évaluation plus détaillée. Chacun de ces trois patients sera suivi par téléphone, généralement le lendemain de l'examen pour s'assurer qu'il n'y a pas d'effets différés. Ces images TEP du corps entier seront examinées indépendamment par deux médecins de médecine nucléaire pour confirmer une biodistribution attendue de la radioactivité. Si un sujet a présenté une réaction post-injection qui ne peut pas être immédiatement attribuée à une autre affection ou exposition, ou si la biodistribution du FDG dans les tissus normaux a été altérée et ne peut être expliquée par des critères cliniques (par ex. patient sous G-CSF), le traceur serait réexaminé et testé pour les impuretés et les pyrogènes. Les données de sécurité recueillies auprès de ces trois patients permettront de vérifier que le FDG produit par le BCCA se comporte comme prévu.

Les patients jugés aptes à participer à ce protocole sont issus d'une population composée des paramètres suivants :

• Les patients sont âgés de 19 à 90 ans, bien que des exceptions à ces chiffres puissent être faites en fonction de la capacité de l'individu à comprendre, à donner son assentiment/consentement et à tolérer la procédure. Santé Canada peut s'attendre à une présentation CTA distincte de la BCCA au cours des prochains mois pour les indications FDG-PET dans la population d'oncologie pédiatrique.
• Les patients sont à la fois des femmes et des hommes et de toute race sans préférence pour un groupe par rapport à un autre.
• Les patients sont ceux qui sont suspectés d'avoir ou qui ont déjà été diagnostiqués avec un cancer et qui répondent aux directives fondées sur des preuves de la BCCA pour la TEP-FDG.

7.0 Critères d'inclusion

• Âgé de 19 ans ou plus.
• Statut de performance ECOG 0 - 3.
• Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
• Adressé par un médecin traitant.
• Doit respecter les directives factuelles de la BCCA pour la TEP-FDG en oncologie
• Les patients doivent être en mesure de tolérer les exigences physiques/logistiques liées à la réalisation d'une TEP, y compris le fait de rester à plat pendant 45 minutes au maximum et de tolérer la canulation intraveineuse pour l'injection.

8.0 Critères d'exclusion

• Glycémie des patients > 11,1 mmol/L (200 mg/dL) mesurée par un glucomètre immédiatement avant l'examen.
• Grossesse.
• Patients incapables de fournir un consentement éclairé.
• Patients médicalement instables, par ex. détresse cardiaque ou respiratoire aiguë, hypotenseur
• Patients qui dépassent la limite de poids de sécurité du lit TEP/TDM (204,5 kg) ou qui ne peuvent pas passer à travers l'alésage TEP/TDM (diamètre 70 cm).