Tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodesossiglucosio (18F-FDG) in oncologia

1.0 Contesto e introduzione

In generale, la diagnostica per immagini può affrontare due problemi: struttura e funzione. È possibile visualizzare le strutture nel corpo e l'anatomia dell'immagine utilizzando modalità di imaging strutturale come la radiografia su pellicola normale (raggi X), la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI), oppure è possibile visualizzare i processi chimici e la biochimica e la funzione dell'immagine utilizzando modalità di imaging biochimico come la tomografia computerizzata planare e a emissione di fotone singolo (SPECT) e la tomografia a emissione di positroni (PET). La forza dei metodi di imaging biochimico sta nel distinguere i tessuti in base al metabolismo piuttosto che alla struttura.

Il 18F-Fluorodesossiglucosio (FDG) è il tracciante più comunemente utilizzato per l'imaging PET; il suo uso e la sua sicurezza sono ben stabiliti in tutto il mondo. Il 18F-FDG viene iniettato per via endovenosa e viene trasportato dal sangue ai tessuti in modo simile al glucosio. È noto da oltre 50 anni che le cellule tumorali, in generale, hanno un aumento dell'assorbimento di glucosio e del metabolismo anaerobico rispetto ai tessuti normali. Come il glucosio, l'FDG viene assorbito dalle cellule attraverso le proteine ​​di trasporto del glucosio (GLUT) e quindi fosforilato dall'esochinasi a FDG-6-fosfato. Tuttavia, poiché l'FDG-6-fosfato non è un substrato per le successive vie metaboliche del glucosio e ha una permeabilità di membrana molto bassa, l'FDG-6-fosfato rimane intrappolato nei tessuti in proporzione al tasso di glicolisi. Questo accumulo di 18F-FDG-6-fosfato costituisce la base dell'imaging metabolico del tumore con la PET.

2.0 Indicazioni

Il trattamento e l'esito del cancro dipendono in gran parte dalla diagnosi accurata e dalla stadiazione della malattia. Esistono dati estesi in letteratura che indicano l'importanza dell'imaging PET nella caratterizzazione accurata della malattia, determinando lo stadio e le sedi della malattia ricorrente in molti tipi di cancro. Per queste indicazioni, è ben documentato in letteratura che l'imaging funzionale con la PET supera la sensibilità, la specificità e l'accuratezza delle modalità di imaging 3D convenzionali. Il riferimento più ampiamente citato per l'efficacia dell'imaging PET è: A Tabulated Summary of the FDG PET Literature, pubblicato da Gambhir et al, JNM (2001) 42: 1S-93S. In questo studio, la sensibilità e la specificità medie dell'FDG PET in tutte le applicazioni oncologiche sono stimate rispettivamente all'84% (sulla base di 18.402 studi sui pazienti) e all'88% (sulla base di 14.264 studi sui pazienti). Si stima che il cambiamento medio di gestione in tutte le applicazioni sia del 30% (basato su 5.062 pazienti). I dati sono stati ottenuti combinando 419 articoli totali e abstract su studi in cui è stato utilizzato FDG PET. Vari metodi di analisi sono stati applicati a questi dati, che hanno rivelato solo una piccola quantità di variazione nei valori del rapporto. Nello specifico, la sensibilità della PET variava dall'84 all'87%, la specificità dall'88% al 93% e l'accuratezza dall'87 al 90%.

Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il 18F-FDG per l'uso in tutti i tipi di cancro. Il 28 gennaio 2005 i Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) hanno annunciato che avrebbero rimborsato gli studi di imaging PET eseguiti per quasi tutte le indicazioni oncologiche precedentemente non coperte. Tutta la precedente copertura PET è rimasta pienamente in vigore e la stadiazione iniziale del cancro cervicale è stata aggiunta senza condizioni, ma la copertura è stata ampliata in modo condizionale per includere tutti i tumori e le indicazioni non coperte eccetto la diagnosi del cancro al seno e la stadiazione dei linfonodi regionali.

(http://www.cms.hhs.gov/mcd/viewncd.asp?ncd_id=220.6.15&ncd_version=1&basket=ncd%3A220%2E6%2E15%3A1%3APET+%28FDG%29+for+All+Other+Cancro +indicazioni+non+precedentemente+specificato)

L'indicazione per l'esecuzione di questo test di diagnostica per immagini è la necessità di una valutazione funzionale non invasiva di pazienti sospettati di avere o precedentemente diagnosticato:

• Linfoma
• Cancro colorettale
• Tumore al seno
• Cancro esofageo
• Cancro della testa e del collo
• Melanoma
• Tumori cerebrali
• Cancro cervicale
• Cancro ai testicoli (cellule germinali).
• Cancro alla tiroide
• Cancro ai polmoni
• Sarcoma

3.0 Obiettivi dello studio

Gli obiettivi di questo studio sono convalidare la sicurezza del 18F-FDG prodotto da BCCA e valutare il 18F-FDG PET come strumento decisionale e diagnostico nella gestione dei pazienti oncologici nella British Columbia. Con una popolazione di oltre 4 milioni di persone, protocolli di trattamento del cancro standardizzati e linee guida basate sull'evidenza per l'imaging PET, il BCCA è in grado di dare un importante contributo alla definizione del ruolo della PET nel sistema sanitario canadese.

4.0 Progettazione dello studio

Si tratterà di un disegno di studio osservazionale a coorte singola in cui verranno raccolti ulteriori dati sulla sicurezza dal primo paziente sottoposto a scansione da ciascuno dei primi tre lotti di 18F-FDG consegnati al nostro centro clinico. I dati saranno raccolti dai medici di riferimento rispetto a come i risultati della scansione PET hanno influenzato la gestione del paziente e i risultati della scansione PET saranno correlati con i risultati della biopsia quando disponibili. Tutti i soggetti sono informati degli effetti previsti (nessuno) e dello scopo della sostanza iniettata. Non vi è alcuna intenzione di modificare il modo in cui questo protocollo viene condotto o di alterare in alcun modo l'effetto o lo scopo del tracciante iniettato. I soggetti vengono avvicinati rispetto alla loro disponibilità a partecipare allo studio proposto sulla base di criteri clinici e sottoposti a una breve valutazione clinica seguita dalla scansione come descritto di seguito.

5.0 Periodo di tempo dello studio

Il B.C. La Cancer Agency anticipa una data di inizio nel giugno 2005 e una potenziale data di completamento nell'agosto del 2015, momento in cui la nostra radiofarmacia e il ciclotrone in loco (Vancouver Cancer Center) saranno operativi. Dieci anni di raccolta dati forniranno numeri significativi per l'analisi e il supporto di una presentazione di nuovi farmaci (NDS) 18F-FDG a Health Canada.

6.0 Popolazione dei pazienti e dimensione del campione

Verranno inseriti nello studio un totale di 40.000 pazienti. Questo numero si basa sul numero previsto di rinvii alla scansione PET in base ai criteri per l'inclusione nello studio descritti di seguito e alla nostra capacità clinica di 15-35 pazienti al giorno che operano 220 giorni all'anno. Questo sarà l'unico programma PET finanziato con fondi pubblici nella provincia della British Columbia. Una dimensione del campione di 40.000 pazienti consentirà al programma PET in BC di funzionare fino a quando la Fase B del programma di imaging funzionale non sarà implementata e il BCCA sarà posizionato per presentare un NDS per 18F-FDG.

Supponendo un tasso di risposta del 90% al sondaggio sulla gestione del paziente e un cambiamento nella gestione del paziente per il 30% dei partecipanti allo studio, la precisione per l'intervallo di confidenza al 95% della proporzione stimata sarà 0,013. Dato lo stesso tasso di risposta e il cambiamento nella percentuale di gestione del paziente, un sito tumorale con 100 pazienti produrrà una precisione di 0,089 per il suo intervallo di confidenza al 95%.

È possibile stimare un tasso di sensibilità (o specificità o accuratezza) dell'80% per l'intero campione con una precisione di 0,011 per il suo intervallo di confidenza del 95%, o una precisione di 0,080 per un sottocampione di 100.

Ulteriori dati sulla sicurezza saranno raccolti dal primo paziente sottoposto a imaging da ciascuno dei primi tre lotti di FDG consegnati al nostro centro clinico (N=3). La struttura chimica del nostro prodotto è identica all'autentico FDG. Abbiamo eseguito un minimo di cinque produzioni 18F-FDG consecutive con tutti i controlli di qualità superati e ne avremo fatte molte altre nel corso di questo processo di revisione CTA. Il record di sicurezza di FDG PET in tutto il mondo è indiscutibile e prevediamo che il numero di eventi avversi nel nostro studio sia pari a zero. Oltre alla valutazione di base, a questi soggetti verranno monitorati la pressione sanguigna, la saturazione di ossigeno, la frequenza cardiaca e la temperatura ogni 15 minuti per 2 ore dopo la procedura. I pazienti saranno interrogati sul loro benessere generale dopo la scansione. Se si teme che lo stato di salute dei pazienti sia cambiato durante o immediatamente dopo la scansione, un medico fornirà una valutazione più dettagliata. Ciascuno di questi tre pazienti sarà seguito telefonicamente, di solito il giorno dopo la scansione per assicurarsi che non ci siano stati effetti ritardati. Queste immagini di scansione PET di tutto il corpo saranno esaminate in modo indipendente da due medici di medicina nucleare per confermare una biodistribuzione prevista della radioattività. Se un soggetto ha manifestato una reazione post-iniezione che non può essere immediatamente attribuita a un'altra condizione o esposizione, o se la biodistribuzione di FDG nel tessuto normale è stata alterata e non può essere spiegata su basi cliniche (ad es. paziente su G-CSF), il tracciante verrebbe riesaminato e testato per impurità e pirogeni. I dati sulla sicurezza raccolti da questi tre pazienti verificheranno che l'FDG prodotto dal BCCA si comporta come previsto.

I pazienti ritenuti idonei alla partecipazione a questo protocollo sono tratti da una popolazione composta dai seguenti parametri:

• I pazienti hanno un'età compresa tra 19 e 90 anni, sebbene possano essere fatte eccezioni a questi numeri a seconda della capacità dell'individuo di comprendere, dare assenso/consenso e tollerare la procedura. Health Canada può aspettarsi una presentazione CTA separata dalla BCCA entro i prossimi mesi per le indicazioni FDG-PET nella popolazione oncologica pediatrica.
• I pazienti sono sia maschi che femmine e di qualsiasi razza senza preferenze per un gruppo piuttosto che per un altro.
• I pazienti sono coloro che sono sospettati di avere o che sono stati precedentemente diagnosticati con cancro e soddisfano le linee guida basate sull'evidenza BCCA per FDG-PET.

7.0 Criteri di inclusione

• Età 19 anni o più.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 3.
• In grado di fornire il consenso informato scritto.
• Segnalato da un medico curante.
• Deve soddisfare le linee guida BCCA basate sull'evidenza per FDG-PET in oncologia
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i requisiti fisici/logistici per completare una scansione PET, compresa la posizione sdraiata fino a 45 minuti e la tolleranza all'incannulamento endovenoso per l'iniezione.

8.0 Criteri di esclusione

• Glicemia dei pazienti > 11,1 mmol/L (200 mg/dL) misurata dal glucometro immediatamente prima della scansione.
• Gravidanza.
• Pazienti impossibilitati a fornire il consenso informato.
• Pazienti che sono clinicamente instabili, ad es. distress cardiaco o respiratorio acuto, ipotensivo
• Pazienti che superano il limite di peso sicuro del letto PET/TC (204,5 kg) o che non possono passare attraverso il tunnel PET/TC (diametro 70 cm).